曲妥珠單抗治療乳腺癌腺體切除術(shù)后HER2陽(yáng)性患者的近遠(yuǎn)期療效及安全性

周潔，田春琴，鐘敏

長(zhǎng)安醫(yī)院腫瘤科，陜西 西安710016

乳腺癌是女性婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，中國(guó)是乳腺癌發(fā)病率和病死率均較高的國(guó)家之一[1]。近年來(lái)，中國(guó)乳腺癌的發(fā)病率呈逐漸升高的趨勢(shì)，在部分一線(xiàn)城市已上升至女性惡性腫瘤的首位[2-3]。20%～30%的乳腺癌患者存在人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過(guò)表達(dá)，部分患者行腺體切除術(shù)后HER2仍為陽(yáng)性表達(dá)，而HER2陽(yáng)性表達(dá)患者的預(yù)后一般較差[4-6]。隨著臨床對(duì)靶向藥物和靶向療法的不斷深入研究，靶向抗腫瘤藥物開(kāi)始逐漸應(yīng)用于乳腺癌腺體切除術(shù)后HER2陽(yáng)性患者的治療中。曲妥珠單抗是針對(duì)HER2原癌基因的靶向藥物，本研究為探討曲妥珠單抗治療乳腺癌腺體切除術(shù)后HER2陽(yáng)性患者的近遠(yuǎn)期療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年1月至2007年1月長(zhǎng)安醫(yī)院收治的乳腺癌腺體切除術(shù)后HER2陽(yáng)性患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均接受乳腺腺體切除術(shù)治療且術(shù)中病理證實(shí)為乳腺癌；②經(jīng)免疫組化法證實(shí)為單純HER2陽(yáng)性表達(dá)；③臨床資料和隨訪(fǎng)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未完成全部治療療程；②合并機(jī)體其他組織器官感染；③合并心、肺、肝、腎嚴(yán)重功能不全及其他惡性腫瘤。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入160例乳腺癌腺體切除術(shù)后HER2陽(yáng)性患者，均為女性，依據(jù)治療方案的不同分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組80例。對(duì)照組患者接受單純化療，觀(guān)察組患者在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗治療。對(duì)照組患者年齡39～71歲，平均年齡為（55.23±9.24）歲；TNM分期：Ⅱb期55例，Ⅲa期18例，Ⅲb期7例；病理類(lèi)型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌34例，浸潤(rùn)性小葉癌26例，其他20例。觀(guān)察組患者年齡38～73歲，平均年齡為（56.01±9.53）歲；TNM分期：Ⅱb期53例，Ⅲa期19例，Ⅲb期8例；病理類(lèi)型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌35例，浸潤(rùn)性小葉癌27例，其他18例。兩組患者年齡、TNM分期和病理類(lèi)型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受單純化療，第1天，表柔比星75 mg/m2，靜脈滴注，每天1次；環(huán)磷酰胺500 mg/m2，靜脈注射，每天1次。21天為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期?；熎陂g輔以保胃止吐等對(duì)癥處理。隨后序貫多西他賽單藥化療（化療前以地塞米松預(yù)處理）：第1天，多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，每天1次，21天為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。觀(guān)察組患者在對(duì)照組化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療，首次劑量8 mg/kg，采用0.9%氯化鈉溶液溶解后靜脈滴注90 min，然后每次劑量6 mg/kg，21天為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療1年。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療前后分別采集了兩組患者的空腹外周靜脈血5 ml，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清學(xué)指標(biāo)，包括HER2胞外域（extracellular domain，ECD）蛋白和糖類(lèi)抗原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）的水平。判定標(biāo)準(zhǔn)：HER2 ECD≥15 ng/ml為陽(yáng)性，CA153≥28 U/ml為陽(yáng)性。②采用免疫組化染色檢測(cè)HER2的陽(yáng)性程度評(píng)估兩組患者的臨床療效，判定標(biāo)準(zhǔn)：陰性（-），無(wú)著色；陽(yáng)性（+），任何比例的腫瘤細(xì)胞中可見(jiàn)微弱、不完整細(xì)胞膜染色；較強(qiáng)陽(yáng)性（++），≥10%的腫瘤細(xì)胞呈弱至中度完整細(xì)胞膜染色；強(qiáng)陽(yáng)性（+++），＞30%的腫瘤細(xì)胞呈弱至中度完整細(xì)胞膜強(qiáng)染色。③參考世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[7]比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。④采用電話(huà)的方式對(duì)所有患者進(jìn)行為期11年的隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2018年3月，比較兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，生存情況比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清學(xué)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者血清HER2 ECD、CA153水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀(guān)察組和對(duì)照組患者血清HER2 ECD、CA153水平均明顯低于本組治療前，且觀(guān)察組患者血清HER2 ECD、CA153水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 治療前后兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較

2.2 HER 2陽(yáng)性程度的比較

治療前，兩組患者HER2陽(yáng)性程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀(guān)察組和對(duì)照組患者HER2陽(yáng)性程度均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.883、9.364，P＜0.01）；且觀(guān)察組患者HER2陽(yáng)性程度明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.166，P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者HER 2的陽(yáng)性程度[n（%）]

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀(guān)察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.50%（14/80），與對(duì)照組患者的13.75%（11/80）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 遠(yuǎn)期療效的比較

隨訪(fǎng)11年，觀(guān)察組患者的中位PFS為74.8個(gè)月（95%CI：69.794～79.806），明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的 56.1個(gè)月（95%CI：53.208～58.992），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=83.282，P＜0.01）；觀(guān)察組患者的中位OS為 121.7個(gè)月（95%CI：120.934～122.526），明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的 95.7個(gè)月（95%CI：94.629～96.771），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=104.345，P＜0.01）。（圖1、圖2）

圖1 對(duì)照組（n=80）和觀(guān)察組（n=80）乳腺癌腺體切除術(shù)后HER 2陽(yáng)性患者的PFS曲線(xiàn)

圖2 對(duì)照組（n=80）和觀(guān)察組（n=80）乳腺癌腺體切除術(shù)后HER 2陽(yáng)性患者的OS曲線(xiàn)

3 討論

近年來(lái)，中國(guó)乳腺癌的發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性的生命健康[8-10]。隨著臨床診斷和治療技術(shù)的不斷發(fā)展，乳腺癌診斷率明顯提高，為臨床乳腺癌的治療提供決策參考。目前，手術(shù)治療仍是早期、進(jìn)展期乳腺癌的首選治療手段。隨著各類(lèi)整形技術(shù)的不斷發(fā)展，乳腺癌患者對(duì)手術(shù)治療的接受度明顯提升。但乳腺癌的病情十分復(fù)雜，單純手術(shù)治療的復(fù)發(fā)率較高，乳腺癌圍手術(shù)期一般采取放化療等綜合治療模式，有助于降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，輔助提高手術(shù)療效。但部分患者在接受乳腺癌腺體切除術(shù)后，HER2仍呈陽(yáng)性表達(dá)，患者往往預(yù)后較差、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，且目前常規(guī)放化療方法對(duì)這類(lèi)患者的療效不佳[11]。

曲妥珠單抗是針對(duì)HER2原癌基因的靶向抗腫瘤藥物，可明顯延長(zhǎng)乳腺癌腺體切除術(shù)后HER2陽(yáng)性患者的生存期[12-13]。曲妥珠單抗能夠直接作用于HER2受體的細(xì)胞外部，從而阻斷HER2與表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）異源二聚體的合成，可抑制蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱(chēng)AKT）等相關(guān)酶的活性，使原癌基因喪失活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲能力。研究顯示，曲妥珠單抗可延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性患者的生存期，并可將初治乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率降低39%～52%[14-15]。因此，本研究旨在探討化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療乳腺癌腺體切除術(shù)后HER2陽(yáng)性患者的臨床療效。

本研究中，對(duì)照組患者接受化療，觀(guān)察組患者在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療，首次劑量為8 mg/kg，靜脈滴注，隨后給予維持劑量6 mg/kg，21天為1個(gè)周期。結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的HER2陽(yáng)性程度均明顯改善，且觀(guān)察組患者的HER2陽(yáng)性程度低于對(duì)照組患者，表明術(shù)后化療能夠在一定程度上降低HER2的陽(yáng)性表達(dá)水平，聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療可進(jìn)一步降低HER2的陽(yáng)性表達(dá)水平。HER2 ECD是HER2的胞外域蛋白，曲妥珠單抗可直接抑制HER2 ECD的表達(dá)；CA153也是乳腺癌的重要血清標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清HER2 ECD、CA153表達(dá)水平均明顯低于本組治療前，且觀(guān)察組患者血清HER2 ECD、CA153表達(dá)水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明常規(guī)化療聯(lián)合曲妥珠單抗可明顯抑制HER2 ECD、CA153的表達(dá)水平。此外，本研究患者均未發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，且觀(guān)察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.50%，與對(duì)照組的13.75%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明化療聯(lián)合曲妥珠單抗安全可行，不會(huì)增加患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。為觀(guān)察曲妥珠單抗對(duì)乳腺癌腺體切除術(shù)后HER2陽(yáng)性患者的遠(yuǎn)期療效，本研究對(duì)兩組患者進(jìn)行了為期11年的隨訪(fǎng)，結(jié)果表明，觀(guān)察組患者的中位PFS和OS均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者，表明曲妥珠單抗可有效延緩乳腺癌腺體切除術(shù)后HER2陽(yáng)性患者的病情進(jìn)展，延長(zhǎng)患者總生存期。

綜上所述，曲妥珠單抗可有效抑制乳腺癌腺體切除術(shù)后HER2陽(yáng)性患者血清HER2 ECD、CA153的表達(dá)水平，可明顯延長(zhǎng)患者的生存期，臨床療效明顯，且不增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。