補陽還五湯聯(lián)合阿托伐他汀治療糖尿病周圍血管病變的臨床研究

糖尿病周圍血管病變?yōu)樘悄虿《喟l(fā)并發(fā)癥，同時是引發(fā)肢端壞疽的主要病因，有研究指出，糖尿病周圍血管病變可減少營養(yǎng)物質(zhì)及氧向周邊組織轉(zhuǎn)運量，進(jìn)而引發(fā)以疼痛及痛性痙攣等為特征的間歇性跛行、壞疽、潰瘍等，嚴(yán)重影響病人的身心健康及生活質(zhì)量[1]。張淑芳等[2]研究顯示，中國成年人糖尿病發(fā)生率可達(dá)11.6%，而75%左右糖尿病病人因糖尿病大血管并發(fā)癥導(dǎo)致死亡。同時，糖尿病周圍血管病變可造成足部及下肢血液供給不足，導(dǎo)致下肢對感染的抵抗力減弱，嚴(yán)重者可發(fā)生肢端缺血性壞死及潰瘍等，增加致殘風(fēng)險。目前，臨床西醫(yī)主要通過糾正代謝紊亂、調(diào)控血糖、改善胰島素抵抗等綜合措施對糖尿病周圍血管病變予以治療，但整體療效不佳。近些年，中醫(yī)在糖尿病周圍血管病變臨床治療中的應(yīng)用價值得到廣泛重視，糖尿病周圍血管病變在中醫(yī)學(xué)中屬“血痹”“脫疽”“脈痹”“消渴”等范疇，我國歷代醫(yī)家對消渴病均具有深刻認(rèn)知，如《靈樞·五變篇》記載：“怒由氣上逆，胸中蓄積，血氣逆流，寬皮充饑，血脈不行，轉(zhuǎn)而為熱，熱則消肌膚，故為消癉”?，F(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，糖尿病周圍血管病變?yōu)楸咎摌?biāo)實之證，標(biāo)實為寒凝、氣滯、熱毒、痰濕、瘀血之邪，本虛為氣血兩虛，其治療應(yīng)以辨證論治為主，常用措施包括行氣活血法、補腎益氣法、溫通活血法、益氣養(yǎng)陰活血等[3-4]。阿托伐他汀為臨床常用藥物，可有效調(diào)控血脂及血液流變性，在多種血管病變中均發(fā)揮了重要作用，而補陽還五湯為臨床常用中藥，補陽還五湯有化瘀通脈、理氣活血之效，兩者在糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥治療中均可發(fā)揮一定藥效，但目前兩者聯(lián)合應(yīng)用價值尚未有研究證實。為此，本研究觀察補陽還五湯聯(lián)合阿托伐他汀治療糖尿病周圍血管病變的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年12月—2017年5月我院收治的糖尿病周圍血管病變病人84例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組與研究組。對照組42例，男25例，女17例；年齡46～69(57.41±10.38)歲；病程2.2～9.1(5.59±1.66)年；并發(fā)疾?。焊咧Y6例，高血壓22例。研究組42例，男23例，女19例；年齡44～71(56.89±10.67)歲；病程1.9～8.8(5.78±1.41)年；并發(fā)疾?。焊咧Y4例，高血壓19例。兩組年齡、性別、病程、并發(fā)疾病等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，且本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會糖尿病足與周圍血管病學(xué)組年會暨2015中國糖尿病足及相關(guān)疾病論壇制訂的糖尿病周圍血管病變臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，符合以下標(biāo)準(zhǔn)即可確診為糖尿病周圍血管病變：①糖耐量試驗>11.1 mmol/L或空腹血糖>7 mmol/L；②伴有間歇性跛行、麻木等慢性肢體動脈缺血性癥狀；③經(jīng)動脈造影或B超等檢查顯示存在廣泛下肢動脈硬化，具有粥樣斑塊沉積、狹窄、迂曲、閉塞等表現(xiàn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會《糖尿病中醫(yī)防治指南》中糖尿病周圍血管病變臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，結(jié)合糖尿病周圍血管病變病人常見臨床表現(xiàn)，擬定中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。①氣陰兩虛證，主癥：倦怠乏力、咽干口燥；次癥：溲赤便秘、心悸失眠、五心煩熱、氣短懶言、口渴喜飲、多食易饑；舌脈：脈細(xì)而弦或細(xì)數(shù)無力，舌紅少津液，花剝或苔薄。②血瘀脈絡(luò)證，主癥：疼痛夜甚、肢體麻木、背痛、腰痛、肋痛、胸痛；次癥：心煩失眠、健忘心悸、面部瘀斑、口唇紫暗、肌膚甲錯；舌脈：脈沉而澀或弦，舌質(zhì)暗，有瘀斑，且舌下脈絡(luò)迂曲青紫。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述糖尿病周圍血管病變中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為瘀血阻絡(luò)及氣陰兩虛證；③知曉本研究用藥方案，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①并發(fā)腎、肝、心等臟器病變者；②納入研究前1個月內(nèi)發(fā)生酮癥酸中毒、糖尿病酮癥者；③具有出血風(fēng)險或并發(fā)凝血功能障礙者；④對研究藥物具有過敏史或過敏體質(zhì)者。

1.5 方法

1.5.1 對照組 采取常規(guī)治療，包括運動及飲食干預(yù)、胰島素降糖。并口服阿托伐他汀(浙江新東港藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133127)每次20 mg，每日1次，口服阿司匹林(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153035)每次100 mg，每日1次。持續(xù)治療2個月。

1.5.2 研究組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀(浙江新東港藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133127)、補陽還五湯治療，口服阿托伐他汀每次20 mg，每日1次；補陽還五湯組方：牛膝15 g，麥冬15 g，熟地20 g，桂枝3 g，桃仁10 g，紅花10 g，川芎15 g，地龍10 g，赤芍15 g，當(dāng)歸尾15 g，附子6 g，生黃芪45 g，以水煎煮，每日1劑，取汁400 mL，早晚分2次服用。持續(xù)治療2個月。

1.6 觀察指標(biāo) 入院時及療程結(jié)束后，依據(jù)《糖尿病肢體動脈閉塞癥診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(草案)》[7]評估兩組臨床癥狀(冷涼感、靜息痛、間歇性跛行)積分，各癥狀分無、輕、中、重4個等級，分別計0分、2分、4分、6分；比較兩組踝肱動脈指數(shù)(ABI)及足背溫度，其中ABI以ES-100 V3多普勒血流探測儀檢測；分別抽取病人空腹靜脈血，以全自動生化檢測儀測定兩組纖維蛋白原(FIB)、總膽固醇(TC)水平。療程結(jié)束后比較兩組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：下肢麻木、冷涼感、靜息痛消失，間歇性跛行距離較治療前增加，且足背溫度增高≥2 ℃；有效：下肢麻木、冷涼感、靜息痛明顯改善，間歇性跛行距離較治療前有所增加，足背溫度增高1～2 ℃；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[8]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀積分比較 治療前兩組冷涼感、靜息痛、間歇性跛行評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組冷涼感、靜息痛、間歇性跛行評分較治療前降低，且研究組各臨床癥狀積分較對照組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后臨床癥狀積分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.2 兩組臨床療效比較 經(jīng)秩和檢驗，研究組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且研究組總有效率(90.48%)較對照組(69.05%)高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.974，P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

2.3 兩組治療前后ABI及足背溫度比較 治療前兩組ABI及足背溫度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組ABI及足背溫度較治療前增高，且研究組ABI及足背溫度較對照組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后ABI及足背溫度比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.4 兩組治療前后FIB、TC水平比較 治療前兩組FIB、TC水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組FIB、TC水平較治療前降低，且研究組FIB、TC水平較對照組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后FIB、TC水平比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(7.14%)與對照組(9.52%)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

注：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，χ2=0.000，P>0.05

3 討 論

糖尿病周圍血管病變?yōu)槎喟l(fā)糖尿病大血管病變類型，相關(guān)研究指出，糖尿病周圍血管病變病理基礎(chǔ)主要為動脈粥樣硬化，隨病情進(jìn)展發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊，引發(fā)血栓及管腔狹窄，繼而造成下肢缺血，其破潰后可發(fā)生糖尿病足，病情嚴(yán)重者需截肢[9]。同時，王猛等[10-11]的研究均表明，脂代謝紊亂及血液高凝狀態(tài)與糖尿病周圍血管病變發(fā)生及進(jìn)展關(guān)系密切，其中高血糖形成的糖基化產(chǎn)物增多和血脂代謝異?？蓳p傷血管壁，加劇病情，而血液高凝則可明顯增加下肢動靜脈血栓形成風(fēng)險。因此臨床多通過調(diào)控血糖、抗凝、抗血小板及調(diào)脂等藥物對糖尿病周圍血管病變病人予以治療，雖然可在一定程度上緩解病人臨床癥狀，但是整體療效不佳。同時，長期采用上述藥物易發(fā)生多種不良反應(yīng)，影響病人治療依從性。

中醫(yī)學(xué)將糖尿病周圍血管病變歸類于“血痹”“脫疽”“脈痹”“消渴”等范疇，隋朝醫(yī)家巢元方《諸病源候論》中記載：“以其消渴病變多發(fā)癰疽，以其內(nèi)熱，小便則利也，小便利則津液枯竭，津液竭則經(jīng)絡(luò)澀，經(jīng)絡(luò)澀則營衛(wèi)不行，營衛(wèi)不行則熱氣留滯，故成癰疽?！逼湔J(rèn)為“脫疽”“脈痹”主要為熱氣滯留、經(jīng)絡(luò)不暢所致。劉完素所著《河間六書·消渴總論》記載：“補腎水陰寒之虛，而瀉火心陽熱之實，除腸胃燥熱之甚，濟(jì)腎中津液之衰，使道路散而不結(jié)，津液生而不枯，氣血利而不淀，則病日己矣。”而唐容川于《血證論·發(fā)渴篇》記載：“瘀血發(fā)渴者，以津液之生，其根于腎水，水與血交會運轉(zhuǎn)，皆在胞中，胞中有瘀血則為血阻，不得上升，水津因不能隨其上布，但去下焦之瘀，則水津上布而渴自止?！泵鞔_表明瘀血在脈痹發(fā)生及進(jìn)展中具有重要作用。研究顯示，糖尿病周圍血管病變發(fā)病初期痰瘀阻絡(luò)、陰虛燥熱、燥熱傷陰突出，因此其治療應(yīng)以活血通絡(luò)、養(yǎng)陰潤燥為主；至中期則燥熱耗氣傷陰，致氣陰兩傷，因此其治療應(yīng)以化瘀通絡(luò)、養(yǎng)陰益氣為主；而后期疾病反復(fù)遷延，陰陽兩虛，其治療應(yīng)以化瘀通絡(luò)、溫陽益氣為主[12-13]。同時，陳志顏等[14]研究也表明，糖尿病周圍血管病變基本病機在于氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)，因此其治療原則應(yīng)為化瘀通脈、理氣活血。

本研究所用補陽還五湯中，采用大劑量黃芪用以補益元氣，促使血液運行，“氣為血之帥，氣行則血行，”生黃芪微溫，味苦，可補胸中之氣，使氣滯者行，血瘀者通。生黃芪可大補脾胃元氣，確保氣旺以促血行，且祛瘀而不傷正。以附子為臣藥，其有驅(qū)逐寒濕、溫壯陽氣之功，可散寒止痛、助陽補火、回陽救逆；輔以當(dāng)歸尾及桂枝以活血祛瘀、振奮陽氣，而紅花、桃仁、赤芍及川芎可強化當(dāng)歸尾祛瘀活血之效；熟地性微溫質(zhì)潤，味甘，可益經(jīng)填髓、滋陰補血，為中醫(yī)首選補血滋陰藥物，有“壯水之主，補血之君”之稱；麥冬性微寒，味微苦，可除煩清心、生津益胃、潤肺養(yǎng)陰，和熟地聯(lián)用可滋陰降火；川牛膝則有強筋健骨、補肝腎、通經(jīng)止痛、祛瘀活血之功。諸藥聯(lián)用可使脈絡(luò)通、瘀血消、陽氣旺。同時，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，補陽還五湯中，紅花棕黃色素作為紅花提取物，可對血小板激活因子所致血小板聚集、血小板內(nèi)游離鈣離子濃密增高予以抑制；川芎總生物堿可有效抑制二磷酸腺苷和膠原所誘導(dǎo)血小板聚集；桂枝內(nèi)桂皮油成分可對血液循環(huán)予以有效調(diào)節(jié)；而黃芪可有效擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，強化毛細(xì)血管抵抗力，雙向調(diào)節(jié)血糖水平[15-16]。阿托伐他汀可有效清除脂質(zhì)，擴(kuò)大管腔，利于促進(jìn)血液運行，且能增大血流量，對血管內(nèi)皮功能予以保護(hù)[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組冷涼感、靜息痛、間歇性跛行積分，ABI、足背溫度、FIB、TC水平及臨床療效優(yōu)于對照組，表明補陽還五湯聯(lián)合阿托伐他汀治療糖尿病周圍血管病變可有效緩解病人下肢跛行等癥狀，改善血液黏稠度及脂代謝紊亂，以此提高治療效果。另從本研究結(jié)果可知，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明補陽還五湯及阿托伐他汀聯(lián)合用藥方案不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，補陽還五湯聯(lián)合阿托伐他汀治療糖尿病周圍血管病變效果顯著，可有效緩解病人臨床癥狀，增加足背溫度，改善血液流變性及脂代謝紊亂狀態(tài)，提高治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但本研究觀察研究時間較短，因此研究結(jié)果是否具有廣泛效力仍需臨床延長隨訪時間進(jìn)一步探究證實。