中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的前瞻性臨床研究

隨著冠心病介入治療的普及與發(fā)展，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)已成為治療冠心病的主要方法。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)冠心病介入治療注冊(cè)數(shù)據(jù)，2017年我國(guó)冠心病介入治療總例數(shù)已超過(guò)75萬(wàn)例[1]。而PCI無(wú)法從根本上終止病人動(dòng)脈硬化的進(jìn)程，即使術(shù)后規(guī)律服用常規(guī)西藥，依然存在一定比例的冠狀動(dòng)脈再狹窄、再次血運(yùn)重建、死亡等，因而如何減少冠心病PCI術(shù)后病人心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生是目前冠心病防治和研究的重中之重。中醫(yī)藥治療是冠心病防治的主要途徑之一，既往研究顯示其臨床療效顯著[2-5]。本研究針對(duì)目前中醫(yī)藥治療冠心病臨床療效客觀證據(jù)不足的現(xiàn)狀，構(gòu)建規(guī)范的中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后病人臨床資料數(shù)據(jù)平臺(tái)，開(kāi)展前瞻性注冊(cè)登記研究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)對(duì)冠心病PCI術(shù)后病人心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的作用，為中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后病人的遠(yuǎn)期療效及預(yù)后提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年9月—2017年2月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院明確診斷為冠心病并接受PCI手術(shù)治療的病人，均充分了解本研究目的并愿意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤18歲；存在認(rèn)知、交流等功能障礙者；正在參與其他藥物臨床試驗(yàn)或干預(yù)性研究的受試者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床數(shù)據(jù)信息采集系統(tǒng)的建立 課題組與北京易康科技有限公司合作，創(chuàng)建冠心病PCI術(shù)后病人中醫(yī)藥應(yīng)用信息采集系統(tǒng)，根據(jù)西醫(yī)冠心病及中醫(yī)胸痹的診斷治療特點(diǎn)，完成數(shù)據(jù)表的設(shè)計(jì)、制定。

1.2.2 數(shù)據(jù)采集 采用紙質(zhì)與電子系統(tǒng)雙重的信息采集模式，隨訪信息首先以紙質(zhì)形式進(jìn)行記錄，隨后在已建立的臨床數(shù)據(jù)信息采集系統(tǒng)中錄入。需要采集的數(shù)據(jù)分為基線數(shù)據(jù)和隨訪數(shù)據(jù)兩部分，基線數(shù)據(jù)主要包括病人的姓名、性別、年齡、首次診斷冠心病的時(shí)間、本次住院及PCI手術(shù)的相關(guān)情況等；隨訪數(shù)據(jù)主要包括PCI術(shù)后常規(guī)西藥基礎(chǔ)上是否累計(jì)服用半年以上的協(xié)定處方或中成藥；心血管復(fù)合終點(diǎn)事件(再次血運(yùn)重建、心肌梗死、全因死亡)；心絞痛癥狀積分和中醫(yī)證候量化評(píng)分等。其中中成藥分為芳香溫通、益氣活血、理氣活血，包括芪參膠囊、麝香保心丸、復(fù)方丹參滴丸和通心絡(luò)膠囊等。

1.2.3 病人入選登記和隨訪 在病人簽署知情同意書(shū)后正式被納入研究，對(duì)所有入選對(duì)象隨訪兩年，常規(guī)隨訪為術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月。基線信息在出院前采集完畢，后續(xù)隨訪信息通過(guò)電話或門診的形式進(jìn)行采集。

1.2.4 分組及有效性評(píng)價(jià) 本研究采用自然分組的方法，對(duì)研究對(duì)象不進(jìn)行事先分組或隊(duì)列劃分，也不影響病人在實(shí)際醫(yī)療情況下的用藥，記錄在真實(shí)條件下PCI術(shù)后病人的診斷、治療等情況。數(shù)據(jù)采集完成后，根據(jù)病人實(shí)際治療情況及研究目的進(jìn)行分組，總體分為西藥組和中藥聯(lián)合西藥組，觀察不同治療方案對(duì)于病人心血管復(fù)合終點(diǎn)事件和臨床癥狀的影響，主要療效指標(biāo)為心血管復(fù)合終點(diǎn)事件(包括再次血運(yùn)重建、心肌梗死、全因死亡)；次要療效指標(biāo)為心絞痛癥狀積分和中醫(yī)證候量化評(píng)分。心絞痛癥狀積分參照參考文獻(xiàn)[6]，根據(jù)病人心絞痛發(fā)作次數(shù)、疼痛持續(xù)時(shí)間及程度、硝酸甘油用量等進(jìn)行評(píng)價(jià)。中醫(yī)證候量表參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]及中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管病專業(yè)委員會(huì)《冠心病中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]制定。

1.4 注冊(cè)登記情況 本研究已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心完成注冊(cè)登記并上傳研究方案，注冊(cè)網(wǎng)址為http://www.chictr.org.cn/index.aspx，注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1800017128。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪完成情況 臨床觀察2016年9月—2017年2月于本院進(jìn)行PCI手術(shù)的冠心病病人3 386例，納入本研究病人3 358例，截至2019年2月隨訪結(jié)束，共失訪病人261例，完成隨訪3 097例。根據(jù)病人隨訪期間的服藥情況分為西藥組和中藥聯(lián)合西藥組，其中西藥組1 728例(55.8%)，中藥聯(lián)合西藥組1 369例(44.2%)。完成隨訪的病人中有93例存在數(shù)據(jù)缺失，故對(duì)數(shù)據(jù)完整的3 004例病人進(jìn)行分析，其中西藥組1 651例(55.0%)，中藥聯(lián)合西藥組1 353例(45.0%)。

2.2 基線資料 本研究為前瞻性觀察性注冊(cè)登記研究，兩年隨訪期結(jié)束后按照真實(shí)醫(yī)療條件下病人的服藥情況進(jìn)行分組，對(duì)入選病人的基線情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。兩組間除性別分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.257，P<0.05)外，其余基線情況基本一致。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組病人基線資料比較

2.3 主要療效指標(biāo) 兩年隨訪期內(nèi)中藥聯(lián)合西藥組發(fā)生心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)低于西藥組[調(diào)整前HR=0.746，95%CI(0.618，0.900)，P=0.02]，對(duì)協(xié)變量(性別，年齡，冠心病病程，是否患有高血壓、糖尿病、高脂血癥)進(jìn)行調(diào)整后，Cox回歸顯示，與西藥組相比，中藥聯(lián)合西藥組心血管復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低26.5%[調(diào)整后HR=0.735，95%CI(0.609，0.887)，P=0.001]，詳見(jiàn)表2、圖1。在心血管復(fù)合終點(diǎn)事件中的再次血運(yùn)重建和全因死亡方面，兩組病人的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有明顯差異，調(diào)整協(xié)變量后的Cox回歸顯示，中藥聯(lián)合西藥組較西藥組再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)降低19.6%[調(diào)整后HR=0.804，95%CI(0.657，0.984)，P=0.034]，詳見(jiàn)表2、圖2，同時(shí)全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低87.1%[調(diào)整后HR=0.129，95%CI(0.051，0.324)，P=0.000]，詳見(jiàn)表2、圖3。兩年隨訪期內(nèi)發(fā)生心肌梗死的病人數(shù)目極少(西藥組發(fā)生3例，中藥聯(lián)合西藥組發(fā)生1例)，故未對(duì)其進(jìn)行Cox回歸分析。

表2 終點(diǎn)事件的Cox回歸分析 例(%)

注：Cox回歸調(diào)整變量有性別、年齡、病程、高血壓病情況、高脂血癥情況、糖尿病情況

圖1 心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的Kaplan-Meier曲線

圖2 再次血運(yùn)重建的Kaplan-Meier曲線

圖3 全因死亡的Kaplan-Meier曲線

2.4 次要療效指標(biāo) 剔除51例死亡病例，對(duì)其余2 953例病人PCI術(shù)后兩年的心絞痛癥狀積分和中醫(yī)證候量化評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，心絞痛癥狀積分以0分為無(wú)癥狀，2～8分為輕度，10～16分為中度，18～24分為重度進(jìn)行分類；中醫(yī)證候量化評(píng)分以0分為無(wú)癥狀，1～6分為輕度，7～12分為中度，13～19分為重度進(jìn)行分類。秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示，西藥組和中藥聯(lián)合西藥組在心絞痛癥狀積分方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.909)；西藥組和中藥聯(lián)合西藥組在中醫(yī)證候量化評(píng)分方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。詳見(jiàn)表3、表4。

表3 兩組心絞痛癥狀積分情況 例(%)

注：Mann-WhitneyU=1 073 658.0，P=0.909

表4 兩組中醫(yī)證候量化評(píng)分情況 例(%)

注：Mann-WhitneyU=1 006 671.5，P=0.000

3 討 論

冠心病是嚴(yán)重的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，具有較高的發(fā)病率、致殘率和死亡率。隨著對(duì)冠心病發(fā)病機(jī)制的逐步深入研究，新的監(jiān)測(cè)手段和治療方法不斷涌現(xiàn)，冠心病的診治水平也在逐步提高。PCI術(shù)是治療冠心病的常用方法，歷經(jīng)數(shù)代改進(jìn)發(fā)展，治療效果逐步完善，目前臨床以藥物洗脫支架為主。PCI術(shù)作為一種機(jī)械性的介入手段，其操作本身可伴隨內(nèi)膜撕裂、冠狀動(dòng)脈痙攣、微血管栓塞、血小板活化、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等多個(gè)病理環(huán)節(jié)。在藥物完全釋放后，支架仍然存在于冠狀動(dòng)脈血管中，也會(huì)帶來(lái)一系列副反應(yīng)，如：內(nèi)膜增生[9]、影響血運(yùn)[10]、增加血管炎癥和再發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]等。同時(shí)，PCI術(shù)只能改變局部血運(yùn)，不能終止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治PCI術(shù)后并發(fā)癥多采用特異性靶向藥物，這些藥物在抑制血栓形成、穩(wěn)定斑塊、防止心室重塑等方面療效顯著，但術(shù)后心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率仍在10%以上[13]。因此，如何預(yù)防術(shù)后再狹窄，減少心血管病終點(diǎn)事件的發(fā)生，提高遠(yuǎn)期療效，改善病人生活質(zhì)量仍然是當(dāng)前冠心病防治臨床和基礎(chǔ)研究的主要任務(wù)。

PCI術(shù)后的冠心病病人屬于中醫(yī)“胸痹”范疇，主要病機(jī)為心脈痹阻，其病位在心，與肺、脾、腎相關(guān)，屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛以氣虛、陽(yáng)虛、陰虛為主，標(biāo)實(shí)以瘀血、痰飲、寒凝為主，臨床多以益氣活血、化痰通絡(luò)、理氣化瘀等進(jìn)行辨證施治。諸多的臨床研究證實(shí)中藥能明顯緩解冠心病病人的臨床癥狀，減少心絞痛的發(fā)作和持續(xù)時(shí)間，減少硝酸甘油的使用量。中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后病人具有抑制炎癥反應(yīng)[14]、保護(hù)受損心肌、降低血脂[15]、改善自主神經(jīng)功能[16]和心肌微循環(huán)[17]等作用，中醫(yī)藥獨(dú)特的整體、多環(huán)節(jié)作用在防治術(shù)后再狹窄、改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量等方面有著不可替代的優(yōu)勢(shì)。目前中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后病人的臨床療效缺乏大樣本、硬終點(diǎn)、長(zhǎng)期隨訪的臨床研究證實(shí)其作用，在術(shù)后常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥是否能進(jìn)一步減少病人再次血運(yùn)重建、心肌梗死、全因死亡等心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，改善病人的臨床癥狀，亟待科學(xué)的循證證據(jù)。因此，本研究從積極應(yīng)用中醫(yī)藥治療冠心病病變發(fā)生發(fā)展、預(yù)防PCI術(shù)后心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的臨床實(shí)踐出發(fā)，利用現(xiàn)代先進(jìn)的信息化技術(shù)，建立規(guī)范合理的中醫(yī)藥冠心病慢病管理模式和數(shù)據(jù)庫(kù)隨訪系統(tǒng)，評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療對(duì)心血管復(fù)合終點(diǎn)事件和冠心病病人的臨床癥狀的作用，為中醫(yī)藥防治冠心病提供科學(xué)的循證依據(jù)，推動(dòng)臨床合理用藥，從而促進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合治療在防治冠心病PCI術(shù)后心血管復(fù)合終點(diǎn)事件中的推廣和應(yīng)用。

本研究以PCI術(shù)后的冠心病病人為研究對(duì)象，觀察其術(shù)后在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上是否服用中藥或中成藥，以心血管復(fù)合終點(diǎn)事件為主要療效指標(biāo)，以心絞痛癥狀積分和中醫(yī)證候量化評(píng)分為次要療效指標(biāo)，結(jié)合病人基線情況進(jìn)行綜合分析。結(jié)果顯示：在主要療效指標(biāo)方面，中藥聯(lián)合西藥組的心血管復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率低于西藥組，其中再次血運(yùn)重建和全因死亡的組間差異尤為顯著；在次要療效指標(biāo)方面，兩組心絞痛癥狀積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但中藥聯(lián)合西藥組的中醫(yī)證候量化評(píng)分優(yōu)于西藥組。因冠心病病人在PCI術(shù)后癥狀立即得到緩解，故只對(duì)病人術(shù)后兩年隨訪時(shí)的評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。因本研究為中期階段性總結(jié)，中藥各組樣本量相對(duì)較少，因此未進(jìn)行中藥各組對(duì)心血管復(fù)合終點(diǎn)事件影響的分析。

綜上所述，本研究顯示中醫(yī)藥對(duì)于預(yù)防冠心病PCI術(shù)后病人心血管復(fù)合終點(diǎn)事件具有積極的治療和預(yù)防作用，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，可以進(jìn)一步減少PCI術(shù)后的心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，緩解臨床癥狀，改善病人生活質(zhì)量，從而使病人受益。以上研究為課題的階段性研究結(jié)果，有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)心肌梗死、腦卒中、心血管原因再入院等方面的影響，有待于對(duì)更大樣本量的整體資料結(jié)果進(jìn)一步分析挖掘。