頭孢菌素類主要不良反應(yīng)機(jī)制及其預(yù)防方法

胡智

【摘要】目的：在臨床抗感染治療中，隨著頭孢菌素類藥物的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)日漸引起人們的關(guān)注，本文重在了解頭孢菌素類主要不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制及方法。方法：以國內(nèi)外文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分析和總結(jié)。 結(jié)果：臨床應(yīng)重視頭孢菌素類引起的不良反應(yīng)，尤其是過敏性休克等嚴(yán)重反應(yīng)，鼓勵(lì)、推廣頭孢用原液作皮試，以確保用藥安全。結(jié)論：臨床用藥過程中需要遵循預(yù)防為主的原則，盡量避免患者出現(xiàn)臨床不良反應(yīng)的癥狀。

【關(guān)鍵詞】頭孢菌素;機(jī)制;預(yù)防

【中圖分類號(hào)】R181.3+2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095-6851（2019）12-026-01

1 頭孢菌素類的主要不良反應(yīng)機(jī)制

1.1 過敏性休克機(jī)制

頭孢菌素引起過敏反應(yīng)的主要過敏原是其高分子雜質(zhì)。頭孢菌素高分子雜質(zhì)有外源性和內(nèi)源性兩種，外源性一般來源于早期頭孢菌素的生產(chǎn)，隨生產(chǎn)工藝提高而減少;而內(nèi)源性雜質(zhì)是源于頭孢菌素自身聚合的產(chǎn)物[1]。

1.1.1 速發(fā)型過敏性休克反應(yīng)機(jī)制

以頭孢哌酮舒巴坦鈉為例。頭孢哌酮為第三代頭孢菌素，抗菌作用機(jī)制主要是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。頭孢哌酮和舒巴坦均可引起過敏反應(yīng)，且與青霉素有交叉過敏反應(yīng)。頭孢哌酮舒巴坦鈉或其降解產(chǎn)物與組織蛋白結(jié)合后獲得免疫原性，可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體與靶細(xì)胞結(jié)合，使機(jī)體呈致敏狀態(tài)，當(dāng)再次接觸此類抗原可發(fā)生過敏性休克，引起平滑肌收縮，黏液分泌，毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管通透性增加，血壓下降，組織損傷，這些反應(yīng)產(chǎn)生的過敏性休克為速發(fā)型過敏反應(yīng)， 嚴(yán)重的可致死亡。

1.1.2 遲發(fā)型過敏休克反應(yīng)機(jī)制

以頭孢呋辛為例，其遲發(fā)型過敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制可能是由于頭孢呋辛自身聚合物，也有認(rèn)為是頭孢呋辛體內(nèi)代謝產(chǎn)物作為抗原或半抗原刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體（或致敏淋巴細(xì)胞）。當(dāng)這種藥物再次進(jìn)入人體時(shí)引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)，即兩次以上用藥才會(huì)發(fā)生過敏。攝入藥物的次數(shù)越多，產(chǎn)生過敏的可能性越大。

1.2 溶血反應(yīng)機(jī)制 頭孢菌素類藥物引起溶血的機(jī)制主要分為自身抗體型、藥物吸附型和免疫復(fù)合物型3種。例如頭孢曲松引起的溶血性貧血屬于免疫復(fù)合物型。其主要機(jī)制為：反復(fù)注射藥物刺激機(jī)體產(chǎn)生DDAbs（drug-dependent antibodies），該抗體與頭孢曲松或其代謝產(chǎn)物形成免疫復(fù)合物，并與紅細(xì)胞膜上的特異性靶蛋白結(jié)合，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂，引起溶血反應(yīng)。DDAbs與頭孢曲松結(jié)構(gòu)類似的藥物存在交叉反應(yīng)，也可能導(dǎo)致溶血。

1.3 雙硫侖樣反應(yīng)機(jī)制 隨著生活水平的提高，人們飲酒幾率的增多，臨床出現(xiàn)了很多例使用頭孢類藥物（頭孢哌酮鈉、頭孢曲松鈉、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢唑啉、頭孢噻肟鈉等）后飲酒發(fā)生的過敏反應(yīng)-雙硫侖樣反應(yīng) 。酒精進(jìn)入體內(nèi)后，首先在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過乙醇脫氫酶的作用氧化為乙醛，乙醛在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)經(jīng)過乙醛脫氫酶氧化為乙酸和乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)，乙酸進(jìn)一步代謝為二氧化碳和水排出體外。頭孢類抗生素，是從頭孢菌素母核7-氨基頭孢烷酸接上不同的側(cè)鏈而制成半合成抗生素。由于其分子結(jié)構(gòu)含硫甲基四氮唑基因，可與輔酶A競爭，抑制肝臟的乙醛脫氫酶活性，阻斷了乙醛的繼續(xù)氧化而造成蓄積，導(dǎo)致乙醛中毒，致使小動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管擴(kuò)張， 血管通透性加強(qiáng)， 血漿外滲， 并能反射性引起交感神經(jīng)興奮， 促使神經(jīng)末稍釋放大量的腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、五羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)， 從而引起一系列的血管運(yùn)動(dòng)性和神經(jīng)性表現(xiàn)， 產(chǎn)生一系列中毒癥狀，呈“醉酒狀”戒硫樣反應(yīng)。如果患者平時(shí)不會(huì)飲酒或飲酒很少的人，反應(yīng)會(huì)更加嚴(yán)重，應(yīng)用靜脈用藥后，反應(yīng)比口服用藥更快更嚴(yán)重。

1.4 神經(jīng)毒性機(jī)制 以頭孢吡肟為例[4]。頭孢吡肟主要以原型經(jīng)腎臟排泄，平均血漿消除半衰期為（2±0.3）h，70%～80%由腎小管分泌，10%-20%由腎小球?yàn)V過。頭孢吡肟總的平均清除率與平均肌酐清除率有重要的關(guān)系，可隨腎功能的減退而延長，與腎小球?yàn)V過率降低程度及腎小管間質(zhì)損害呈正相關(guān)。對(duì)于腎功能正常患者，多劑量給藥后無藥物蓄積發(fā)生，少有不良反應(yīng)發(fā)生。老年人的藥物清除率因腎清除率明顯降低，易在體內(nèi)蓄積，而腎功能不全者由于多種原因引起腎小球嚴(yán)重破壞，使身體在排泄代謝廢物和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)、酸堿平衡方面出現(xiàn)紊亂，發(fā)生藥物體內(nèi)蓄積。因此腎功能不全、尿毒癥患者和老年患者可因藥物蓄積導(dǎo)致腦脊液中藥物濃度升高，一定程度上抑制了中樞遞質(zhì)氨基酸的合成和運(yùn)輸，同時(shí)抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，使靜息膜電位降低，導(dǎo)致精神異常、驚厥、昏迷等中樞毒性反應(yīng)。頭孢吡肟中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制目前尚未明確，一般認(rèn)為該藥易透過血腦屏障，使腦脊液中藥物濃度增加，可能通過拮抗正常神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸與其受體結(jié)合導(dǎo)致腦病的發(fā)生[2]。

1.5 出血機(jī)制 以頭孢哌酮為例。頭孢哌酮引起出血的機(jī)制：頭孢哌酮經(jīng)不同途徑給藥后，40%以上（有報(bào)道達(dá)75%） 以原形從膽道排入小腸， 大量殺滅腸道正常菌群（腸道正常菌群可合成維生素K），致維生素K合成減少，致需維生素K參與的凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成減少;且頭孢哌酮含巰甲基四唑基團(tuán)，與體內(nèi)維生素K作用使之消耗增加;頭孢哌酮還可直接干擾肝臟對(duì)維生素K的利用。頭孢哌酮引起出血的副作用隨劑量的增加而機(jī)率增大[3]。

1.6 消化系統(tǒng)反應(yīng) 消化系統(tǒng)反應(yīng)的發(fā)生率以第3代頭孢菌素發(fā)生率較高。這可能與其經(jīng)膽道排泄，抑制腸道內(nèi)維生素合成，破壞腸道正常菌群有關(guān)。

1.7 泌尿系統(tǒng)反應(yīng) 多表現(xiàn)為腎毒性。這與頭孢類藥物多經(jīng)腎臟排泄、尿藥濃度顯著高于血藥濃度有關(guān)。長期大量給藥易引起蓄積中毒，故腎功能障礙患者應(yīng)慎用[5]。

2 預(yù)防方法

2.1 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證 臨床用藥時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問既往病史和藥物過敏史，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，合理選擇頭孢類藥物品種、用藥劑量和給藥途徑，防止抗生素濫用，高敏體質(zhì)患者應(yīng)慎用。用藥過程中密切觀察患者反應(yīng)，做好急救準(zhǔn)備，一旦發(fā)生異常應(yīng)立即停藥，并給予對(duì)癥處理和及時(shí)搶救[6]。

2.2 聯(lián)合用藥合理 臨床藥師應(yīng)做好處方審核工作。頭孢類藥物在堿性溶液中易發(fā)生分解反應(yīng)，故不可與堿性藥物如氨茶堿、碳酸氫鈉等聯(lián)合使用;頭孢哌酮鈉與肝素、華法林、阿司匹林等抗凝血藥物合用可增加抗凝血作用，增加患者出血的危險(xiǎn)性;與氨基糖苷類藥物混合可互相滅活，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)分開配制，在不同部位給藥。兩種藥物聯(lián)用時(shí)，在輸完一種藥物后，中間加輸空白溶媒?jīng)_洗后再輸注另一種藥物。

2.3 及時(shí)對(duì)癥治療 一旦發(fā)生不良反應(yīng)后應(yīng)立即停藥，及時(shí)給予對(duì)癥治療。發(fā)生白細(xì)胞下降、血小板減少等癥狀，一般停藥后可自行恢復(fù)，必要時(shí)可酌情給予利血生輔助治療。發(fā)生假膜性腸炎應(yīng)立即停藥，及時(shí)補(bǔ)液，糾正水電解質(zhì)紊亂，給予激素等進(jìn)行抗炎治療。出現(xiàn)出血傾向時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充維生素 K;出現(xiàn)舌炎、口角炎、神經(jīng)炎等并發(fā)癥癥時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充 B 族維生素。

2.4 預(yù)防為主 頭孢類藥物易導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，營養(yǎng)不良，腎功能障礙及老年患者應(yīng)避免長期大量應(yīng)用該類藥物。使用時(shí)應(yīng)預(yù)防性補(bǔ)充維生素 K。靜脈給藥時(shí)應(yīng)做到藥液現(xiàn)配現(xiàn)用。臨床藥師應(yīng)做好用藥指導(dǎo)，告知患者用藥期間避免飲酒、服用含酒精和含鈣藥物。用藥時(shí)注意監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、肝、腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)?；加袧?、凝血功能異常的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，避免長期大量使用同一種藥物，防止蓄積中毒。

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