24例利奈唑胺導(dǎo)致耐多藥肺結(jié)核患者周?chē)窠?jīng)炎病例分析

張 宏 鄺浩斌 覃紅娟 汪 敏 袁 園 葉錦泉 馮治宇

廣州市胸科醫(yī)院內(nèi)四科(廣州 510095)

利奈唑胺是一種噁唑烷酮類(lèi)抗生素，主要用于治療耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌。在2000年上市后，利奈唑胺被發(fā)現(xiàn)對(duì)耐藥結(jié)核桿菌有良好的療效。在2018年，WHO《Rapid communication:key changes to treatment of multidrug- and rifampicin- resietant tuberculosis(MDR/RR-TB)》將利奈唑胺定義為A組抗結(jié)核藥物，即首選抗結(jié)核藥物[1]，推薦臨床醫(yī)生使用。利奈唑胺主要的藥物不良反應(yīng)包括骨髓抑制和神經(jīng)炎[2-3]。由于治療耐多藥肺結(jié)核所需療程較長(zhǎng)，利奈唑胺導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)的發(fā)病率也相應(yīng)升高[4]。而關(guān)于利奈唑胺在治療耐多藥肺結(jié)核時(shí)導(dǎo)致的不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的文獻(xiàn)報(bào)道較少，特別是關(guān)于其導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)炎的臨床分析更為少見(jiàn)。因此，筆者對(duì)使用含利奈唑胺方案治療耐多藥肺結(jié)核過(guò)程中導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)炎的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析其發(fā)病規(guī)律及治療效果，為臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象

病例資料來(lái)源于我院肺結(jié)核科2014年10月1日—2018年1月31日收治的耐多藥肺結(jié)核患者，共收集含利奈唑胺方案治療的耐多藥肺結(jié)核患者47例，男29例，女18例，年齡19～71歲，平均(38.0±12.2)歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①按照WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南2008年緊急修訂版》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為耐多藥肺結(jié)核[5]的患者；②年齡18～75歲；③既往無(wú)利奈唑胺治療的病史；④同意使用利奈唑胺片劑治療并有經(jīng)濟(jì)能力承擔(dān)全相關(guān)的治療費(fèi)用；⑤同意在利奈唑胺治療的整個(gè)過(guò)程中接受相關(guān)的檢驗(yàn)及檢查；⑥同意定期接受電話(huà)隨訪(fǎng)，并定期回院復(fù)查。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①孕婦；②無(wú)固定收入者；③吸毒者；④艾滋病患者或HIV抗體陽(yáng)性患者；⑤惡性腫瘤患者；⑥器官移植術(shù)后患者；⑦有食物及藥物過(guò)敏史者；⑧肝、腎功能不全患者；⑨患血液系統(tǒng)疾病且未治愈者；⑩患神經(jīng)系統(tǒng)疾病且未治愈者，或遺留有后遺癥者。

1.4 利奈唑胺不良反應(yīng)(ADR)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

ADR是指合格的藥品在正常用法及用量中出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)[6]。本文納入的患者在治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)事件時(shí)，均按以下診斷準(zhǔn)則判斷是否由利奈唑胺導(dǎo)致的ADR，并按利奈唑胺與不良反應(yīng)的因果關(guān)系等級(jí)將其分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可疑、無(wú)關(guān)5級(jí)。具體判斷準(zhǔn)則見(jiàn)表1，該表格參考中國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的藥物不良反應(yīng)因果判斷準(zhǔn)則制定[6]。

表1利奈唑胺與不良反應(yīng)因果關(guān)系的判斷準(zhǔn)則

根據(jù)表1確診為利奈唑胺引起的周?chē)窠?jīng)炎的患者，予以納入統(tǒng)計(jì)分析。其余患者不予納入統(tǒng)計(jì)。

1.5 利奈唑胺導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)炎處理后的轉(zhuǎn)歸標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：指本次病例的不良反應(yīng)事件經(jīng)采取相應(yīng)治療及處理措施后癥狀完全消失，不良反應(yīng)相關(guān)的檢查結(jié)果完全正常。好轉(zhuǎn)：不良反應(yīng)事件經(jīng)過(guò)治療后可明顯減輕，但尚未痊愈。不變：不良反應(yīng)事件經(jīng)過(guò)處理后既未明顯加重，又未明顯減輕，并且該狀態(tài)持續(xù)1個(gè)月以上。加重：不良反應(yīng)事件經(jīng)過(guò)處理后仍然繼續(xù)加重。后遺癥：不良反應(yīng)事件經(jīng)過(guò)治療及處理后，未能夠痊愈而留有后遺癥，而后遺癥定義為永久或長(zhǎng)期的生理機(jī)能障礙。死亡：患者因不良反應(yīng)事件導(dǎo)致死亡。

1.6 耐多藥肺結(jié)核治療方案

根據(jù)WHO指南予患者制定包含利奈唑胺在內(nèi)的聯(lián)合化學(xué)治療方案[7]。其中有7例患者利奈唑胺起始劑量1 200 mg每日，40例患者起始劑量600 mg每日。治療過(guò)程中若出現(xiàn)ADR，則視病情對(duì)利奈唑胺進(jìn)行減量或停藥，劑量調(diào)整范圍為300 mg每日1次或300 mg隔日1次，若仍不能控制，則予以暫?；蛲Ｋ?。與利奈唑胺(Lzd)聯(lián)合使用的抗結(jié)核藥物包括阿米卡星(Am)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、環(huán)絲氨酸(Cs)、丙硫異煙胺(Pto)、氯法齊明(Cfz)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、對(duì)氨基水楊酸(Pas)、利福布丁(Rfb)。背景治療方案是6Am(Cm)-Z-Lfx(Mfx)-Cs(Pas)-Pto-Lzd/18Z- Lfx(Mfx)-Cs(Pas)-Pto-Lzd，總療程24個(gè)月，替代藥物根據(jù)患者個(gè)體情況相應(yīng)替換，包括EMB、Cfz。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

收集耐多藥肺結(jié)核病人數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫(kù)，使用SPSS Statistics 17.0軟件作統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用Fisher精確檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 利奈唑胺導(dǎo)致的不良反應(yīng)的例數(shù)

在本研究中發(fā)現(xiàn)疑為利奈唑胺導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)例次數(shù)為97例次，經(jīng)過(guò)表1所述的利奈唑胺導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)判斷準(zhǔn)則篩選后，結(jié)論為肯定有關(guān)61例次、很可能有關(guān)9例次、可能有關(guān)10例次、可疑8例次、無(wú)關(guān)9例次。肯定有關(guān)的61例次藥物不良反應(yīng)中，出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)炎24例，未出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)炎23例。

2.2 出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)炎的患者與未出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)炎的患者的基本資料對(duì)比。

在入組的47例患者中，出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)炎者24例，未出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)炎者23例。將兩者的年齡、病程、病灶所占肺野數(shù)、空洞所占肺野數(shù)、合并癥、合并用藥等基本資料進(jìn)行對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)炎的患者與未出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)炎的患者的基本資料對(duì)比

注：1.年齡、病程、病灶所占肺野數(shù)、空洞所占肺野數(shù)4項(xiàng)表格中數(shù)據(jù)的意義為：中位數(shù)(極小值—極大值)。

2.一般資料及胸片特點(diǎn)的數(shù)據(jù)比較使用秩和檢驗(yàn)。合并癥及合并用藥的數(shù)據(jù)比較使用Fisher精確檢驗(yàn)。

2.3 利奈唑胺治療時(shí)間

47例患者利奈唑胺累計(jì)用藥時(shí)間的中位數(shù)(極小值—極大值)是150天(30—730)。到本次調(diào)查完成為止，共停藥12例，其中包括11例因ADR停藥者及1例完成抗結(jié)核方案者。停藥患者的累計(jì)用藥時(shí)間中位數(shù)(極小值—極大值)是144天(30—730)。而繼續(xù)使用含利奈唑胺抗結(jié)核方案治療者35例，其累計(jì)用藥時(shí)間的中位數(shù)(極小值—極大值)是150天(48—635)。

2.4 周?chē)窠?jīng)炎的發(fā)生情況

47例患者中發(fā)生周?chē)窠?jīng)炎者24例，無(wú)周?chē)窠?jīng)炎者23例，周?chē)窠?jīng)炎發(fā)生率51%。其中利奈唑胺啟始劑量1 200 mg/日者7例，發(fā)生周?chē)窠?jīng)炎4例；600 mg/日起始劑量者40例，發(fā)生周?chē)窠?jīng)炎20例。將兩者的周?chē)窠?jīng)炎發(fā)病例數(shù)進(jìn)行比較，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.0)，見(jiàn)表3。

表3啟始劑量不同的兩組利奈唑胺使用者中周?chē)窠?jīng)炎發(fā)生例數(shù)的比較

為研究時(shí)間因素對(duì)周?chē)窠?jīng)炎的影響，將每月周?chē)窠?jīng)炎累計(jì)發(fā)生例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并繪制周?chē)窠?jīng)炎累計(jì)發(fā)生例數(shù)/時(shí)間曲線(xiàn)圖。筆者發(fā)現(xiàn)，在每一個(gè)時(shí)間位點(diǎn)上，高起始劑量者的累計(jì)發(fā)病率均比低起始劑量者高。高起始劑量者周?chē)窠?jīng)炎的累計(jì)發(fā)生例數(shù)/時(shí)間曲線(xiàn)在0～2月間走勢(shì)最為陡峭，而低起始劑量者曲線(xiàn)在0～5月間走勢(shì)最為陡峭，其后兩曲線(xiàn)走勢(shì)均逐漸變平緩。這提示上述兩個(gè)時(shí)間段可能是周?chē)窠?jīng)炎的高發(fā)區(qū)間。但必須注意的是，高起始劑量者的總例數(shù)較少，只有7例，因此統(tǒng)計(jì)結(jié)果有可能出現(xiàn)偏倚。時(shí)間因素對(duì)周?chē)窠?jīng)炎發(fā)病的影響見(jiàn)圖1。

圖1 時(shí)間因素對(duì)周?chē)窠?jīng)炎發(fā)病的影響

2.5 周?chē)窠?jīng)炎的處理及轉(zhuǎn)歸

本研究受調(diào)查者發(fā)生周?chē)窠?jīng)炎共24例，根據(jù)病情的輕重，周?chē)窠?jīng)炎的處理措施包括使用維生素B6營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療及對(duì)利奈唑胺的減量、暫停及停用。大多數(shù)情況下，上述幾種措施需聯(lián)合使用。24例患者中共計(jì)接受營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療15例，利奈唑胺減量12例、暫停5例、停藥5例。最后患者的轉(zhuǎn)歸為痊愈6例，好轉(zhuǎn)10例，不變8例，無(wú)加重、死亡病例。其中使用維生素B6者15例，未使用維生素B6者9例，兩者轉(zhuǎn)歸的比較未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。周?chē)窠?jīng)炎的處理及轉(zhuǎn)歸見(jiàn)表4。

表4周?chē)窠?jīng)炎的處理及轉(zhuǎn)歸 例(%)

3 討 論

根據(jù)最新的耐多藥結(jié)核病診療指南，利奈唑胺被歸類(lèi)為A組的抗結(jié)核藥物，是治療該疾病的首選藥物之一[1]。利奈唑胺對(duì)耐多藥結(jié)核桿菌有強(qiáng)有力的殺菌能力，按照600 mg每日2次的用法計(jì)算，進(jìn)入平臺(tái)期后體內(nèi)最小濃度為最小抑菌濃度的18倍，理論上足以殺死結(jié)核分枝桿菌[8]。另外，提示利奈唑胺的抗菌活性較穩(wěn)定，有文獻(xiàn)報(bào)告接受含利奈唑胺抗結(jié)核方案達(dá)6個(gè)月的患者中僅10%產(chǎn)生了獲得性耐藥[9]。世界衛(wèi)生組織(WHO)2018論述耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療的關(guān)鍵變化的指南中指出，6個(gè)月以上的利奈唑胺質(zhì)量是非常有效的[1]。但耐多藥肺結(jié)核療程長(zhǎng)達(dá)18～24個(gè)月，目前對(duì)利奈唑胺長(zhǎng)療程使用的安全性資料缺乏，針對(duì)周?chē)窠?jīng)炎的研究則更為少見(jiàn)，筆者收集了47例患者的臨床數(shù)據(jù)，并進(jìn)行了本次研究。

3.1 周?chē)窠?jīng)炎的發(fā)生率及可能的發(fā)病機(jī)制

本研究47例入組患者中發(fā)生周?chē)窠?jīng)炎24例。筆者認(rèn)為：利奈唑胺導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)炎，屬于軸索損害型的周?chē)窠?jīng)炎。其臨床特點(diǎn)為：軸索行程最遠(yuǎn)端的手和腳的感覺(jué)功能首先出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱(chēng)的肢體的麻木及感覺(jué)異常。大部分病例隨著利奈唑胺用藥時(shí)間延長(zhǎng)而癥狀逐漸加重，停用利奈唑胺后癥狀可逐漸緩解，符合軸索損害型周?chē)窠?jīng)炎的臨床表現(xiàn)。而軸索損害的原因，筆者推斷，有可能與利奈唑胺干擾人類(lèi)線(xiàn)粒體的蛋白合成，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞能量代謝障礙有關(guān)[10]。利奈唑胺屬于噁唑烷酮類(lèi)抗生素，對(duì)于細(xì)菌的作用位點(diǎn)，是細(xì)菌核糖體23S rRNA(PTC)的結(jié)構(gòu)域V區(qū)域的中心環(huán)，其與人類(lèi)線(xiàn)粒體16S rRNA具有高度同源，因此利奈唑胺在抑制細(xì)菌蛋白合成的同時(shí)也可能抑制人類(lèi)線(xiàn)粒體蛋白合成，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能的異常[11]。多項(xiàng)研究提示利奈唑胺活性與線(xiàn)粒體毒性間存在因果關(guān)系，并提示線(xiàn)粒體蛋白抑制的程度隨著噁唑烷酮類(lèi)藥物抗細(xì)菌的功效增加而增加[12-13]。而當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞線(xiàn)粒體功能異常時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的能量代謝障礙，進(jìn)而使軸索變性，遠(yuǎn)端軸索的運(yùn)輸功能障礙，最后出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)炎的癥狀。而周?chē)窠?jīng)元細(xì)胞的軸索再生的潛力很大，當(dāng)患者停用利奈唑胺后，藥物對(duì)軸索的毒性作用消除，軸索可在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及巨嗜細(xì)胞營(yíng)造的再生環(huán)境中緩慢地完全或不完全修復(fù)，周?chē)窠?jīng)炎的臨床癥狀因此而逆轉(zhuǎn)。

另外筆者發(fā)現(xiàn)，不同國(guó)家及種族人群使用利奈唑胺導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)炎的發(fā)生率有所不同。美國(guó)Anger報(bào)道神經(jīng)炎的發(fā)生比例為4/16[14]，歐洲Migliori報(bào)道的發(fā)生比例為3/85[15]。韓國(guó)Koh報(bào)道的發(fā)生比例為8/24[16]。從上述文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)對(duì)比可以發(fā)現(xiàn)，亞洲人的發(fā)生比例較歐美人群高，其中亞洲人之間的對(duì)比，中國(guó)人群的發(fā)生比例又高于韓國(guó)。不同國(guó)家人群間神經(jīng)炎發(fā)生比例的差異，很可能與不同種族人群的基因結(jié)構(gòu)差異有關(guān)，但該推論目前仍缺乏客觀的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持，有待以后進(jìn)一步深入研究。

3.2 劑量因素對(duì)周?chē)窠?jīng)炎的影響

本研究按起始劑量的不同將患者分組并進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)高起始劑量組的周?chē)窠?jīng)炎發(fā)生率高于低起始劑量組。而將每月周?chē)窠?jīng)炎累計(jì)發(fā)生例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并繪制周?chē)窠?jīng)炎累計(jì)發(fā)生例數(shù)/時(shí)間曲線(xiàn)圖后發(fā)現(xiàn)，在每一個(gè)時(shí)間位點(diǎn)上，高起始劑量者的累計(jì)發(fā)病率均比低起始劑量者高。因此筆者推斷，高起始劑量可能與周?chē)窠?jīng)炎的發(fā)病相關(guān)。Koh在韓國(guó)對(duì)24例使用含利奈唑胺治療耐多藥肺結(jié)核的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)每日劑量較大者的周?chē)窠?jīng)炎發(fā)生率較每日劑量較小者高，該結(jié)論與本研究的結(jié)論相似[16]。筆者認(rèn)為，臨床在決定利奈唑胺的起始劑量時(shí)，應(yīng)兼顧患者肺結(jié)核病灶的嚴(yán)重程度、痰菌的數(shù)量、藥敏結(jié)果中耐藥的情況進(jìn)行綜合考慮。對(duì)于肺部病灶少，痰菌數(shù)量少，敏感藥物較多的患者，可使用較低的起始劑量，以降低周?chē)窠?jīng)炎的發(fā)病率，減少治療的風(fēng)險(xiǎn)。反之，對(duì)于病灶廣泛，痰菌數(shù)量較多，敏感藥物較少的患者，則應(yīng)選擇較高的起始劑量，以盡快降低細(xì)菌負(fù)荷，縮短痰菌陰轉(zhuǎn)的時(shí)間。筆者將高起始劑量組及低起始劑量組的周?chē)窠?jīng)炎發(fā)病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，未發(fā)現(xiàn)其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這可能是高起始劑量組入組例數(shù)太少引起的偏倚，有待以后增加入組例數(shù)后進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 時(shí)間因素對(duì)周?chē)窠?jīng)炎的影響

本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是高起始劑量組或是低起始劑量組，周?chē)窠?jīng)炎的累計(jì)發(fā)病率均隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸升高，其中高起始劑量組的曲線(xiàn)在0～2月間最陡峭，而低起始劑量組在在0～5月間走勢(shì)最為陡峭。筆者認(rèn)為這兩個(gè)時(shí)間段是周?chē)窠?jīng)炎的高發(fā)區(qū)間，因此在此區(qū)間應(yīng)注意詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)相應(yīng)的癥狀，并予以相應(yīng)處理。

3.4 周?chē)窠?jīng)炎的治療效果及轉(zhuǎn)歸

本研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用利奈唑胺后周?chē)窠?jīng)炎的發(fā)生率達(dá)51%，但大部分癥狀較輕，患者可耐受，對(duì)生活及工作的影響較小。而經(jīng)系統(tǒng)治療后，24例患者中有6例痊愈，10例好轉(zhuǎn)，說(shuō)明周?chē)窠?jīng)炎的痊愈好轉(zhuǎn)率較高，預(yù)后較佳，對(duì)耐多藥結(jié)核病治療的影響較小。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，在按照耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南進(jìn)行含利奈唑胺方案的抗結(jié)核治療時(shí)，利奈唑胺導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)炎發(fā)生率較高，但只要及時(shí)停藥及積極處理，仍是較安全的。本研究的不足之處是觀察的病例數(shù)較少，其中出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)炎者僅24例，數(shù)據(jù)有可能出現(xiàn)偏倚。