糖皮質激素治療兒童重癥手足口病的最佳劑量研究

廖偉華，何俊明，段 莉，劉 君

0 引言

手足口病是0～5歲兒童好發(fā)的傳染性疾病，首次發(fā)現于上世紀50年代，其發(fā)生是由多種腸道病毒感染所致，其中以柯薩奇病毒A16型(CoxA16)、腸道病毒71型(EV71)最常見，患兒以手掌、足底、口腔等部位皮疹、皰疹、潰瘍?yōu)橹饕憩F，并伴有發(fā)熱、厭食、口痛等癥狀[1]。研究證實，大多數手足口病患兒病情具有自限性，多于1周內自行愈合，但少數患兒可發(fā)展為重癥手足口病，嚴重損害患兒神經系統(tǒng)，引起腦炎、神經源性肺水腫、心肌炎、急性遲緩性麻痹及出血等危重并發(fā)癥，甚至出現不可逆腦、呼吸循環(huán)功能衰竭致死，直接危及其生命安全和生長發(fā)育[2]。手足口病具有傳染性強、起病急驟、病情進展迅速及傳播途徑廣等特點，同時，臨床尚無疫苗和特效治療藥物，因此，早期及時診斷和治療是改善手足口病患兒預后的關鍵[3]。手足口病患兒臨床治療主要采用抗病毒、脫水劑、丙種球蛋白及支持治療等措施，合并有呼吸循環(huán)功能障礙、肺水腫、肺出血等并發(fā)癥的患兒需及時行氣管插管輔助通氣，挽救生命。專家共識《2011年版》中明確指出，病情較輕者無需應用激素治療，而糖皮質激素和丙種球蛋白在重癥手足口病中有著重要地位，其中糖皮質激素因其極強的抗炎、降低微血管通透性、穩(wěn)定細胞膜以及抑制脂質過氧化等作用，可明顯減輕肺水腫、腦水腫等并發(fā)癥，挽救患兒生命[4]。但糖皮質激素同樣能引起多種不良反應，其中樞神經興奮作用可升高血糖，影響蛋白質和微量元素代謝，提高血小板水平等，且國內外對于糖皮質激素應用時機、劑量、療效、療程等仍存爭議，缺乏有效的循證醫(yī)學證據[5]，因此，本研究對不同劑量糖皮質激素在重癥手足口病患兒中的療效及安全性展開比較，旨在為臨床提供用藥指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象選取我院2017年2月至2018年6月收治的重癥手足口病患兒312例，納入標準[6]：①均符合《手足口病診療指南(2010版)》中相關確診病例標準，滿足下列之一即可確診：腸道病毒(CoxAl6、EV71等)特異性核酸檢測陽性；分離出腸道病毒，并鑒定為CoxAl6、EV71或其他可引起手足口病的腸道病毒；急性期與恢復期血清CoxAl6、EV71或其他可引起手足口病的腸道病毒中和抗體有>4倍的升高。同時，符合重癥手足口病診斷標準，具體診斷標準如下：手、足、口、臀部皮疹伴或不伴有發(fā)熱；出現神經系統(tǒng)受累表現。如：精神差、嗜睡、易驚、譫妄；頭痛、嘔吐；肢體抖動，肌陣攣、眼球震顫、共濟失調、眼球運動障礙；無力或急性弛緩性麻痹；驚厥。體征可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失，滿足以上2項即可診斷重癥手足口病。②均對本研究所選藥物無過敏。③患兒家屬均自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①既往長期接受激素、丙種球蛋白或干擾素等治療患兒；②發(fā)病前已存在心腦肺等重要器官組織衰竭；③合并有腎病綜合征、血小板減少性紫癜等嚴重慢性基礎疾??；④合并有其他嚴重感染性疾病。采用隨機數字法將其分為A組、B組、C組及D組，每組78例。四組患兒性別、年齡、病程、體重、病情及病原學檢查結果等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 四組患兒一般資料比較(例)

1.2 方法 四組患兒入院后均靜脈滴注利巴韋林治療，劑量：10 mg/(kg·d)，1次/d，連續(xù)治療3～5 d。同時靜脈滴注人免疫球蛋白治療，劑量：0.7～1.0 g/(kg·d)，1次/d，連續(xù)治療2 d，并輔以退熱、降顱內壓、補液等對癥支持治療。在此基礎上，A組患兒靜脈滴注10～15 mg/(kg·d)甲潑尼龍(天津天藥藥業(yè)股份有限公司,H20020223)治療，連續(xù)治療3 d后減量；B組患兒靜脈滴注4～6 mg/(kg·d)甲潑尼龍治療，連續(xù)治療3～5 d；C組患兒靜脈滴注0.5～1 mg/(kg·d)甲潑尼龍治療，連續(xù)治療3～5 d。D組患兒未接受甲潑尼龍治療。

1.3 觀察指標 ①比較四組患兒的疾病治愈率；②比較四組患兒的退熱時間、皮疹消失時間、神經系統(tǒng)受累時間及住院時間；③比較四組患兒治療后的體溫、心率、呼吸頻率、白細胞總數、血糖、收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)等生命體征和實驗室指標水平。

1.4 療效標準 參考相關文獻標準進行療效評價[7]，分為：①治愈：經治療后體溫、皮疹、潰瘍等癥狀體征完全消失，神經系統(tǒng)受累癥狀消失，且無新鮮皮疹出現；②好轉：經治療后患兒各項癥狀體征有所改善，沒有或存在輕微神經系統(tǒng)受累癥狀體征；③加重放棄治療：經治療后各項癥狀體征無改善或加重，患兒出院。

2 結果

2.1 四組患兒的治愈率比較 四組患兒的治愈率、好轉率和加重放棄治療率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 四組患兒治愈率比較[例(%)]

2.2 四組患兒的癥狀體征消失時間和住院時間比較 A組、B組及C組患兒的退熱時間、皮疹消失時間、神經系統(tǒng)受累時間及住院時間均明顯低于D組(P<0.01)，A組、B組及C組患兒組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 四組患兒癥狀體征消失時間和住院時間比較(d)

2.3 四組患兒治療后生命體征和實驗室指標水平比較 四組患兒的體溫、白細胞總數、收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)等指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；A組患兒心率、呼吸頻率及血糖水平均明顯高于B組、C組及D組(P<0.01)，但B組、C組及D組間上述指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 四組患兒治療后生命體征和實驗室指標水平比較

3 討論

研究證實，導致手足口病發(fā)生的腸道病毒達20多種，其中以CoxA16、EV71最為常見，且感染EV71病毒患兒中樞神經系統(tǒng)受累更嚴重，發(fā)生神經源性肺水腫、無菌性腦膜炎、心肌炎等嚴重并發(fā)癥風險更高，病情嚴重者甚至可出現昏迷、死亡[8]。研究證實，EV71病毒感染后與特殊受體結合進入細胞內，且該受體多表達于腦干、脊髓索、腦橋內皮等部位，因此具有極強嗜的神經性，神經系統(tǒng)受累癥狀常更嚴重和多樣，發(fā)生重癥手足口病風險高，可導致肢體無力、肌肉痙攣、共濟失調、神經源性肺水腫、急性弛緩性麻痹、腦脊髓炎、腦炎等嚴重并發(fā)癥，甚至危及患兒生命，具有極高的致死率[9-11]。目前針對手足口病國內外尚無特效藥物和疫苗，早期及時診治是治療手足口病的關鍵，常用的治療措施包括抗病毒、脫水劑、丙種球蛋白及支持治療等，多數患兒病情具有自限性，短時間內可治愈[12-13]。但部分患兒病情可發(fā)展為重癥病例，出現腦白質充血、點狀出血、變性壞死、腦水腫、腦組織缺血缺氧等致命性并發(fā)癥，具有極高的致死率，如何降低重癥患兒死亡率已成為重點研究課題[14]。

根據2010年修訂的《手足口病診療指南》中關于手足口病病情分型及治療指出，病情可分為普通、重癥及危重癥，其中普通患兒采用常規(guī)對癥支持治療即可，而對于重癥和危重癥患兒需給予大劑量激素沖擊治療，以阻止病情進展，降低致死率[15]。目前，多數學者認為糖皮質激素能有效抑制重癥手足口病患兒過度感染性和非感染性炎癥反應，其具有多種治療機制[16]：①極強的抗炎作用，減輕炎癥反應對組織的損傷；②對中樞神經系統(tǒng)具有極強的非特異性免疫抑制作用，能保護血腦屏障，降低微血管內皮細胞通透性，從而減輕肺水腫，阻斷與腦水腫惡性循環(huán)；③抑制或阻止脂質過氧化反應，減輕其所致的腦水腫等并發(fā)癥，促進中樞神經系統(tǒng)功能恢復；④保護細胞膜及溶酶體，改善腦組織血供，恢復正常鈉泵功能，減少腦脊液分泌，減輕腦水腫。但目前對于糖皮質激素在重癥手足口病患兒中的療效、劑量、時機等多方面存在爭議，有研究指出，過早或過多應用糖皮質激素，可能產生促進病毒增殖、擴散等作用，導致病情惡化[17]。臨床實踐中，一旦患兒確診為重癥手足口病，應及時給予激素治療，能明顯改善患兒神經系統(tǒng)癥狀，尤其對于個別進展快、病情兇險的患兒。然而，一旦患兒病情穩(wěn)定，應該減量或停止使用，以免增加不良反應。郭蘊嵐等[18]研究顯示，采用糖皮質激素沖擊療法治療重癥手足口病患兒療效并不顯著，不能改善患兒預后結局。王喆等[19]研究則顯示，糖皮質激素能促進重癥手足口病患兒癥狀體征恢復，提高其愈合率。同時也有部分研究認為，糖皮質激素雖能促進癥狀體征恢復，但無法改善患兒預后結局，且增加劑量可能增加不良反應風險[20]。本研究結果顯示，四組患兒的治愈率差異無統(tǒng)計學意義，但A組、B組及C組的退熱時間、皮疹消失時間、神經系統(tǒng)受累時間及住院時間均明顯低于D組，提示糖皮質激素可縮短重癥手足口病患兒病程，但對治愈率無明顯提高。本研究結果還發(fā)現，隨著糖皮質激素應用劑量增加，不良反應程度逐漸加重，提示增加糖皮質激素不能改善患兒病情，反而可能增加不良反應風險。

綜上所述，加用糖皮質激素并不能提高兒童重癥手足口病治愈率，但可縮短發(fā)熱、皮疹等癥狀體征消退時間，且增加糖皮質激素劑量無法提高療效，反而可增加不良反應風險，因此推薦小劑量治療。