新生兒入量不足性高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素

(北京大學(xué)國際醫(yī)院兒科，北京 102206)

新生兒高膽紅素血癥(neonatal hyperbilirubinemia,NHB)多發(fā)生在新生兒早期，是由于膽紅素生成過多、肝臟對(duì)膽紅素?cái)z取和結(jié)合能力低下、腸肝循環(huán)增加所致，是新生兒期常見疾病之一，如能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并去除病因，給予藍(lán)光治療或其他支持治療，大多預(yù)后良好。少數(shù)重癥高膽紅素血癥，血清中過多游離膽紅素可突破血腦屏障侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，重者危及生命，幸存者亦常遺留嚴(yán)重、永久的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

目前對(duì)新生兒高膽紅素血癥的病因及相關(guān)危險(xiǎn)因素的臨床研究較多，但研究結(jié)果并不一致。引起新生兒高膽紅素血癥的原因很多，機(jī)制也較為復(fù)雜，并且多種因素合并存在[1-3]。但這些病因或高危因素中均未涉及新生兒入量不足。新生兒出生后提倡母乳喂養(yǎng)，因自身吮吸能力、排尿排便狀況及哺乳有效性差異，臨床上出現(xiàn)體重減輕是非常普遍的現(xiàn)象。若體重減輕超出生理性體重下降范圍，提示新生兒攝入量不足。曾有研究報(bào)道，新生兒因母乳喂養(yǎng)不足所致能量攝入不足或脫水可致新生兒高膽紅素血癥，而喂養(yǎng)充足、體重減輕比例少可顯著降低黃疸風(fēng)險(xiǎn)[4]。但目前仍不明確入量不足性高膽紅素血癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素。本文針對(duì)出生1周內(nèi)的足月高膽紅素血癥新生兒，探討其發(fā)生入量不足性高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

以2016年1月1日至2017年12月31日兩年期間在北京大學(xué)國際醫(yī)院產(chǎn)科出生，因高膽紅素血癥而轉(zhuǎn)入新生兒病房治療的足月新生兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡滿37～41+6周分娩的新生兒，分娩后母嬰同室；②出生Apgar評(píng)分≥8分；③出生后7天內(nèi)診斷為早期高膽紅素血癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有先天性遺傳及代謝性疾病；②入量不足合并其他病因引起的高膽紅素血癥。研究對(duì)象的監(jiān)護(hù)人均知情同意。

1.2研究方法

1.2.1新生兒早期高膽紅素血癥

采用美國Bhutani教授的新生兒小時(shí)膽紅素列線圖作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，新生兒出生1周內(nèi)，當(dāng)膽紅素水平超過同時(shí)齡第95百分位時(shí)定義為高膽紅素血癥[5-6]。血清膽紅素測定使用美國貝克曼庫爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀。

1.2.2新生兒入量不足評(píng)定方法

目前尚無新生兒入量不足的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，但普遍認(rèn)為新生兒體重減輕主要是凈入量不足所致。凈入量取決于喂養(yǎng)頻率及每次喂養(yǎng)持續(xù)時(shí)間、尿量及大便量。體重減輕超過正常范圍提示攝入不足，本文參考Flaherman等[7]研究新生兒體重減輕模式曲線，結(jié)合我科臨床工作實(shí)際，量化體重減輕反映入量不足程度。我院母嬰同室新生兒按需喂養(yǎng)，每天早晨9點(diǎn)稱體重兩次，取均值記為當(dāng)日體重；同時(shí)記錄稱體重前24h內(nèi)排便、排尿量。新生兒入量不足的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：出生24h內(nèi)體重下降≥3%，出生25～120h體重下降≥7%，出生超過120h體重下降≥10%。

1.2.3相關(guān)概念

高齡產(chǎn)婦：年齡≥35歲。早期足月兒：分娩時(shí)胎齡37～38+6周；中晚期足月兒：分娩時(shí)胎齡39～41+6周。胎便排盡延遲：墨綠色便轉(zhuǎn)為黃色便的時(shí)間>72小時(shí)。高比例母乳喂養(yǎng)：母乳占全部嬰兒食物的80%及以上。重度膽紅素血癥：血清膽紅素≥20mg/dL[5]。

1.2.4分組及指標(biāo)

單純?nèi)肓坎蛔阈愿吣懠t素血癥者為研究組；無入量不足因素，因其他原因所致高膽紅素血癥者為對(duì)照組。分析比較兩組母親年齡及胎次、分娩方式、出生胎齡、出生體重、體重下降幅度、喂養(yǎng)方式、黃疸出現(xiàn)時(shí)間、膽紅素峰值及達(dá)峰時(shí)間、住院時(shí)間。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般資料

納入研究的足月高膽紅素血癥新生兒共414例，母親分娩時(shí)年齡22～44歲，平均(30.8±3.8)歲，初次分娩325例，占78.5%；新生男嬰210例(占50.7%)，女嬰204例(占49.3%)，男女比例約為1.03∶1；陰道分娩183例，占44.2%；出生體重1 890～4 740g，平均(3 333.0±439.2)g；入院時(shí)體重1 890～4 730g，平均(3 187.4±431.6)g；住院時(shí)間1～14天，平均(3.7±1.8)天；重度高膽紅素血癥17例(占4.1%)。統(tǒng)計(jì)病例數(shù)中無膽紅素腦病發(fā)生。

2.2早期高膽紅素血癥的相關(guān)原因

414例早期高膽紅素血癥新生兒中，導(dǎo)致高膽紅素血癥的主要原因是入量不足，占50.48%；其次是母親因素(合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、亞臨床甲狀腺功能減退及圍產(chǎn)期使用催產(chǎn)素)，占38.41%；血型不合溶血病，占13.04%。高膽紅素血癥相關(guān)病因詳見表1。

2.3研究組與對(duì)照組相關(guān)資料比較

414例早期高膽紅素血癥新生兒，其中研究組209例，對(duì)照組205例。與對(duì)照組相比，研究組胎便排盡時(shí)間、入院日齡及住院時(shí)間均顯著高于對(duì)照組(均P<0.01)；而膽紅素峰值及達(dá)峰日齡、黃疸出現(xiàn)時(shí)間、光療時(shí)間比較兩組間無顯著差異(P>0.05)，見表2。分娩方式、是否為初產(chǎn)婦及喂養(yǎng)方式兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；母親年齡、胎齡、母親是否有合并癥、新生兒性別方面兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

表1 414例早期高膽紅素血癥新生兒的病因

注：a部分新生兒高膽紅素血癥病因≥2種；b不含入量不足。

表2 研究組和對(duì)照組新生兒臨床資料比較

表3 研究組與對(duì)照組母嬰臨床資料比較[n(%)]

注：a母親合并癥包括：妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、亞臨床甲減。

2.4早期高膽紅素血癥新生兒入量不足危險(xiǎn)因素分析

為了研究早期高膽紅素血癥兒入量不足的相關(guān)危險(xiǎn)因素，分別將母親合并癥、母親年齡、分娩方式、是否初產(chǎn)婦、喂養(yǎng)方式、新生兒性別、胎齡、出生體重、是否胎便排盡延遲、入院日齡進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，陰道分娩、高比例母乳喂養(yǎng)、胎便排盡延遲、入院日齡是早期高膽紅素血癥新生兒入量不足的危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表4。

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量擬合Logistic回歸模型。采用向前逐步法進(jìn)行模型變量的篩選，剔除標(biāo)準(zhǔn)為P=0.10。分析結(jié)果顯示，陰道分娩新生兒發(fā)生早期入量不足性高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)是剖宮產(chǎn)新生兒的2.07倍，高比例母乳喂養(yǎng)的新生兒發(fā)生早期入量不足性高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)是其他喂養(yǎng)方式新生兒的2.67倍，胎便排盡延遲的新生兒發(fā)生早期入量不足性高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)是正常胎便排盡新生兒的18.32倍，以上變量均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表5。

表4 入量不足性高膽紅素血癥新生兒危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸分析

表5 早期高膽紅素血癥患兒入量不足危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

3討論

迄今為止，新生兒高膽素血癥仍是新生兒期常見疾病[8]。新生兒早期攝入量不足，腸蠕動(dòng)緩慢，胎糞排出延遲，從而導(dǎo)致腸肝循環(huán)增加，膽紅素在腸道重吸收增多，血清膽紅素水平進(jìn)一步上升，在新生兒生理性黃疸的基礎(chǔ)上形成高膽紅素血癥。過高水平的膽紅素可能抑制新生兒神經(jīng)系統(tǒng)，使其呈嗜睡狀態(tài)，吮吸能力及時(shí)效性下降，進(jìn)食量及排泄減少，因而使血清膽紅素水平更高。當(dāng)血清膽紅素>25～32mg/dL時(shí)會(huì)增加膽紅素沉積在腦組織，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。如果及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行有效的干預(yù)治療，膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙是可逆的。因此，持續(xù)監(jiān)測和有效的干預(yù)對(duì)預(yù)防和治療膽紅素腦病十分重要。

3.1入量不足是足月新生兒早期高膽紅素血癥的重要原因

大量研究表明，圍生期多種因素可導(dǎo)致新生兒高膽紅素血癥[1-3],包括母親因素如高齡、初產(chǎn)、妊娠合并癥(子癇前期、妊娠期糖尿病)、產(chǎn)時(shí)干預(yù)(使用催產(chǎn)素)等，以及新生兒頭顱血腫及產(chǎn)傷其他部位淤血、小于胎齡兒、宮內(nèi)窘迫、感染、高比例母乳喂養(yǎng)(尤其是喂養(yǎng)不足合并體重下降8%～10%)、免疫性溶血及前胎黃疸史等。而本研究分析足月新生兒早期高膽紅素血癥的原因，結(jié)果顯示約半數(shù)新生兒(50.5%)存在入量不足，是首位原因，說明兩者間關(guān)系密切。但目前尚無入量不足性高膽紅素血癥的相關(guān)研究報(bào)道，新生兒入量不足現(xiàn)狀并未引起臨床重視。

新生兒出生后出現(xiàn)生理性體重下降，體重變化是由于其出入量失衡：當(dāng)攝入量少于排出量時(shí)，新生兒體重減輕。新生兒唯一自主攝入方式是進(jìn)食乳汁，通過哺乳獲取水分、能量及各種營養(yǎng)成分。充足的攝入取決于喂養(yǎng)頻率及每次喂養(yǎng)持續(xù)時(shí)間，此方面新生兒差異較大[4]。排泄方式主要是排尿和排便。正常喂養(yǎng)的新生兒一般出生后24h內(nèi)排尿1次，之后24h增加至2～3次，第3日和第4日為4～6次/日，第5日之后為6～8次/日[9]，根據(jù)每日排尿次數(shù)可判斷新生兒攝入情況。新生兒在出生后3日內(nèi)排空胎便，逐漸轉(zhuǎn)為正常大便，此過程與乳汁分泌開始增加時(shí)間吻合[10]。新生兒體重下降程度超過生理下降范圍時(shí)，其攝入量已不足，需要評(píng)估母嬰狀況[11]。這類新生兒有發(fā)生高鈉血癥和/或黃疸的風(fēng)險(xiǎn)[12]，需要積極給予醫(yī)療干預(yù)。因此，入量不足是新生兒體重減輕及相關(guān)疾病的根本原因。

3.2入量不足的危險(xiǎn)因素分析

本研究發(fā)現(xiàn)，陰道分娩是造成早期新生兒入量不足性高膽紅素血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國內(nèi)外較多研究探尋分娩方式與高膽紅素血癥關(guān)系[1,3,13]，認(rèn)為剖宮產(chǎn)是高膽紅素血癥的高危因素。Liu等[3]回顧性分析發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)是造成新生兒高膽紅素血癥及預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，但具體機(jī)制不詳。與之相反，還有一些研究表明剖宮產(chǎn)是新生兒高膽紅素血癥的保護(hù)因素[14]。我們的研究結(jié)果與后者類似，陰道分娩的新生兒更容易發(fā)生早期入量不足性高膽紅素血癥，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是剖宮產(chǎn)的2倍多。分析導(dǎo)致這一結(jié)果的原因，可能與剖宮產(chǎn)母親術(shù)后泌乳延遲，哺乳條件受限，其新生兒多采用混合喂養(yǎng)或配方奶喂養(yǎng)，喂養(yǎng)充足有關(guān)。而陰道分娩的產(chǎn)婦大多選擇高比例母乳喂養(yǎng)，但新生兒喂養(yǎng)次數(shù)及吮吸能力有限，較剖宮產(chǎn)的新生兒非母乳喂養(yǎng)進(jìn)食有效性降低，故入量不足幾率增加，進(jìn)而導(dǎo)致早期新生兒高膽紅素血癥風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對(duì)陰道分娩的母嬰同室的新生兒需加強(qiáng)喂養(yǎng)，避免入量不足情況的發(fā)生。

關(guān)于胎次與早期新生兒高膽紅素血癥的關(guān)系，有研究認(rèn)為初產(chǎn)是高膽紅素血癥的高危因素[2]，也有研究認(rèn)為兩者無相關(guān)性[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，初產(chǎn)是發(fā)生早期新生兒入量不足性高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素，但經(jīng)多因素回歸分析，兩者之間的聯(lián)系并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，初產(chǎn)對(duì)預(yù)測早期新生兒入量不足性高膽紅素血癥的作用較小。

隨著對(duì)母乳喂養(yǎng)的重視和普及，臨床上發(fā)現(xiàn)新生兒高膽紅素血癥發(fā)生率增加[4,16]。本研究顯示，高比例母乳喂養(yǎng)更容易出現(xiàn)早期新生兒入量不足性高膽紅素血癥，是其獨(dú)立高危因素，發(fā)生早期新生兒高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)是其他喂養(yǎng)方式的2.7倍。這與國外一項(xiàng)對(duì)18 985例新生兒的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果類似，該研究認(rèn)為純母乳喂養(yǎng)是發(fā)生高膽紅素血癥的高危因素[2]。但國內(nèi)的一項(xiàng)研究指出，純母乳喂養(yǎng)能減少新生兒的膽紅素生成，減輕黃疸程度及降低高膽紅素血癥的發(fā)生率[17]。這些研究結(jié)果的差異可能與喂養(yǎng)方式、母乳中影響膽紅素代謝成分及新生兒腸道生理特點(diǎn)有關(guān)。新生兒腸蠕動(dòng)性差，且腸道菌群尚未建立，而腸腔內(nèi)的葡萄糖醛酸酐酶活性相對(duì)較高，可將結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)變?yōu)榉墙Y(jié)合膽紅素[18]。若母親哺乳頻率低，新生兒入量不足，胎便排出延遲，膽紅素重吸收增加。以上增加了腸肝循環(huán)，導(dǎo)致高膽紅素血癥。Hassan等[4]研究證實(shí)，增加母乳喂養(yǎng)頻率，可促進(jìn)新生兒體重增加、排便頻率增加，是降低重度高膽紅素血癥的有效方法。這就提示我們，對(duì)于生理性黃疸的新生兒，在大力宣傳和提倡母乳喂養(yǎng)的同時(shí)，要積極采取措施，促進(jìn)母乳喂養(yǎng)的效率，而不是過于追求純母乳喂養(yǎng)方式，以避免新生兒入量不足的情況發(fā)生，防止高膽紅素血癥的發(fā)生。

本研究中，研究組胎便排盡時(shí)間顯著長于對(duì)照組，而且入量不足所有相關(guān)因素中，胎便排盡延遲者風(fēng)險(xiǎn)最高，是胎便正常排盡者的18倍多。對(duì)高膽紅素血癥新生兒而言，盡早排盡胎便對(duì)促進(jìn)新生兒喂養(yǎng)，減少入量不足的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。另外我們還發(fā)現(xiàn)，在早期高膽紅素血癥新生兒中，入院日齡顯著大于對(duì)照組，住院時(shí)間也顯著延長，提示入量不足所致的高膽紅素血癥病例往往發(fā)生于生后2天以后，可能易被忽視，并導(dǎo)致住院時(shí)間延長。當(dāng)臨床上發(fā)現(xiàn)早期新生兒高膽紅素血癥時(shí)，應(yīng)注意密切監(jiān)測，即使提前出院，也需家屬知情同意，叮囑家人加強(qiáng)新生兒喂養(yǎng)，盡早促進(jìn)胎便排盡，并及時(shí)隨訪，避免嚴(yán)重高膽紅素血癥的發(fā)生。

3.3總結(jié)

規(guī)范管理新生兒膽紅素水平，不僅可以有效降低高膽紅素血癥發(fā)生率，還可提高臨床轉(zhuǎn)歸痊愈率[19]。本研究是單中心回顧性研究，有一定局限性。我們通過回顧性分析研究臨床病例，初步探討了足月新生兒早期入量不足相關(guān)性高膽紅素血癥的臨床特點(diǎn)和影響因素，提示產(chǎn)科及兒科醫(yī)護(hù)人員在母嬰同室期間應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注孕婦產(chǎn)后泌乳支持，確保新生兒出入量平衡，詳細(xì)記錄每個(gè)新生兒的母乳喂養(yǎng)頻次、新生兒體重變化和排便排尿情況，降低新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生。