子宮內(nèi)膜癌相關(guān)基因的生物醫(yī)學(xué)文本分析研究

張 凱，劉玲玲2，薛鳳霞

子宮內(nèi)膜癌(Endometrial Caner,EC)是全世界女性生殖系統(tǒng)中最常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升。美國學(xué)者預(yù)計2019年美國子宮內(nèi)膜癌新發(fā)病例數(shù)將達(dá)61 880例，新發(fā)病率占生殖惡性腫瘤的21%，其中12 160例患者因罹患子宮內(nèi)膜癌而死亡[1]。與其他實體腫瘤一樣，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移是一個多因素、多階段、涉及到多基因突變以及腫瘤微環(huán)境改變的復(fù)雜分子過程[2]。此外，EC的發(fā)生和發(fā)展與多種基因和細(xì)胞途徑密切相關(guān)。如Mirakhor[3]等人檢測了p53、Bcl-2和Bax等基因蛋白在EC中的表達(dá)量，用于對EC的危險分層的評估；Chen HX指出MAPK/ERK和PI3K/Akt信號通路也參與了EC的發(fā)生[4]。因此子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展與基因之間存在著密切聯(lián)系。本文期望通過探究子宮內(nèi)膜癌和基因之間的相互關(guān)系，幫助婦產(chǎn)科醫(yī)生更好地從分子生物學(xué)水平理解其發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，從而為子宮內(nèi)膜癌篩選分子標(biāo)志和靶向治療奠定基礎(chǔ)。

文本數(shù)據(jù)挖掘簡稱文本挖掘，指為了發(fā)現(xiàn)知識，從大規(guī)模文本庫中抽取隱含的、未知的、潛在有用的信息的模式過程。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)信息數(shù)量呈現(xiàn)階梯式增長，已超出了人們對信息處理及分析的速度，從而產(chǎn)生信息過載等問題。而生物醫(yī)學(xué)文本挖掘可通過計算機(jī)從生物醫(yī)學(xué)自然語言文本數(shù)據(jù)中提取出包括基因、蛋白、藥物、疾病等生物實體的信息，從而幫助醫(yī)學(xué)研究人員理解和認(rèn)知整個生物網(wǎng)絡(luò)及生物體之間的關(guān)系，減輕他們的信息過載負(fù)擔(dān)[5-6]。

文本挖掘在文本數(shù)據(jù)方面展現(xiàn)的優(yōu)勢使得越來越多的醫(yī)學(xué)研究者將文本挖掘和腫瘤研究相結(jié)合，通過文本挖掘從同類型的文本數(shù)據(jù)庫中提取相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)文本，加強(qiáng)文本之間的脈絡(luò)化分析、可視化分析，找出潛在關(guān)系，以促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)的深入研究。如朱祥等[7]利用CoremineMedical工具尋找與白血病相關(guān)的基因,再通過對從PubMed中所獲的相關(guān)文獻(xiàn)的摘要進(jìn)行分析，找出白血病和基因的相互作用關(guān)系；Luwei Wei等[8]通過生物信息技術(shù)和Coremine Medical文本挖掘工具證實了整合素α-6(ITGA6)與卵巢癌和多耐藥性有關(guān)，且為卵巢癌預(yù)后的潛在標(biāo)志物；Kong Q[9]等利用BATMAN-TCM、SystemsDock、Coremine Medical等文本挖掘工具，確定了11種靶向基因/蛋白質(zhì)、4種關(guān)鍵途徑和10種生物過程參與了使用吉馬酮、莪術(shù)二酮和呋喃二烯治療乳腺癌的作用機(jī)制。

目前常用的生物醫(yī)學(xué)文本挖掘工具有AliBaba[10]、Coremine Medical、BiolE、GeneWays[11]、GAPSCORE[12]、Chilibot、POSBIOTM/W、Suiseki等。文本挖掘工具系統(tǒng)一般包括文獻(xiàn)檢索模塊文本轉(zhuǎn)化、結(jié)構(gòu)化模塊、自然語言處理模塊和文本挖掘模塊4個功能模塊，以滿足生物醫(yī)學(xué)文本挖掘的要求和任務(wù)。本文采用Coremine Medical、Chilibot等分析工具對子宮內(nèi)膜癌和基因的作用關(guān)系進(jìn)行挖掘分析，并利用UALCAN[13]在線工具對關(guān)鍵基因在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)水平做進(jìn)一步驗證說明。

1 研究工具與步驟

本文的研究工具包括Coremine Medical、Chilibot和UALCAN。

Coremine Medical是一個醫(yī)學(xué)本體信息檢索平臺，可完成基于本體語言、語義網(wǎng)絡(luò)、智能分析等技術(shù)支持檢索、分析和獲取，可尋求復(fù)雜主題概述和允許深入研究。其搜索結(jié)果會通過聚類重要生物醫(yī)學(xué)術(shù)語以圖像網(wǎng)絡(luò)的形式呈現(xiàn)，其中生物醫(yī)學(xué)術(shù)語包括醫(yī)學(xué)主題標(biāo)題、基因本體論、制藥、草藥、化學(xué)、基因和蛋白質(zhì)術(shù)語，而且涵蓋了各種類別的信息，如基本信息的來源、最新的發(fā)表的科學(xué)文章等。

Chilibot(chipliterature robot)[14]是一種能夠?qū)蚝蜕镝t(yī)學(xué)實體之間共現(xiàn)關(guān)系進(jìn)行挖掘的網(wǎng)絡(luò)程序工具，能夠在PubMed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(摘要)中搜索蛋白質(zhì)、基因或關(guān)鍵詞之間的特定關(guān)系，挖掘基因與基因之間或基因與蛋白質(zhì)之間的相互作用信息。與基于文章組織結(jié)果的PubMed界面相比，Chilibot直接呈現(xiàn)研究者正在尋找的關(guān)鍵信息，即包含兩個術(shù)語的句子。根據(jù)對文本的語言分析，這些句子被組織成不同的關(guān)系類型。此外，Chilibot所特有的基因關(guān)系拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)能夠揭露基因和蛋白質(zhì)、藥物等醫(yī)學(xué)實體之間隱含的潛在關(guān)系，為醫(yī)學(xué)推斷提供一定的假設(shè)基礎(chǔ)。

UALCAN是一個全面的、用戶友好的交互式門戶資源網(wǎng)站，可對癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas，TCGA)中的基因組數(shù)據(jù)的基因表達(dá)進(jìn)行深入分析。它基于PERL-CGI構(gòu)建，具有使用javascript和CSS的高質(zhì)量圖形。UALCAN數(shù)據(jù)門戶提供的鏈接可快速訪問GeneCards的寶貴資源。

本文以子宮內(nèi)膜癌(Endometrial cancer)為研究對象，通過Coremine Medical 系統(tǒng)找到與子宮內(nèi)膜癌關(guān)聯(lián)程度較高的基因，再利用Chilibot系統(tǒng)得到的子宮內(nèi)膜癌與幾種基因的相互作用結(jié)果進(jìn)行人工分析，最后利用UALCAN在線工具驗證子宮內(nèi)膜癌和關(guān)鍵基因的關(guān)系。

2 結(jié)果與分析

2.1 利用Coremine Medical 尋找基因

在Coremine Medical數(shù)據(jù)庫中，以子宮內(nèi)膜癌“Endometrial cancer”為主題詞進(jìn)行檢索，結(jié)果如圖1所示。圖1中左側(cè)為子宮內(nèi)膜癌與各類別詞的共現(xiàn)關(guān)系可視化圖，右側(cè)為各類詞列表選項卡。

本文選擇的基因蛋白卡顯示出了與子宮內(nèi)膜癌關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大的5個目標(biāo)基因，即MLH1、MSH2、MSH6、PTEN、PMS2，圖1中深藍(lán)色格子越多，表明其顯著性越強(qiáng)。

2.2 子宮內(nèi)膜癌和基因之間的相互作用關(guān)系

2.2.1 子宮內(nèi)膜癌和MLH1之間的相互作用關(guān)系

對子宮內(nèi)膜癌“Endometrial cancer”和MLH1展開關(guān)聯(lián)分析。用Chilibot分析從PubMed檢出的301篇文獻(xiàn)中100條最新的摘要，經(jīng)過文本去重處理得到23個相互作用句和16個平行句，如圖2所示。通過分析23個相互作用句得出以下結(jié)論：MLH1是參與DNA錯配修復(fù)(Mismatch Repair,MMR)的一種腫瘤抑制基因，它所編碼的蛋白能夠與PMS2基因產(chǎn)物形成MutL-α異二聚體。它具有核酸內(nèi)切酶的活性，能夠在MutS-α復(fù)合物和MutS-β復(fù)合物識別錯配和插入/缺失后被激活而參與修復(fù)單堿基的錯配。MLH1基因甲基化的發(fā)生可導(dǎo)致DNA錯配修復(fù)基因的突變，使MLH1蛋白的表達(dá)缺失，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。

利用UALCAN在線工具檢索MLH1基因在正常內(nèi)膜組織和子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)。如圖3中A所示，相比于正常內(nèi)膜組織，MLH1基因在子宮內(nèi)膜癌組織中的相對表達(dá)量明顯降低(median 25.69 vs median 19.38，P<0.001)。由于MLH1基因的甲基化導(dǎo)致了DNA錯配修復(fù)基因的突變，從而使抑癌蛋白MLH1的表達(dá)缺失，所以檢測了正常內(nèi)膜組織和子宮內(nèi)膜癌組織中MLH1甲基化的表達(dá)水平。如圖3中B所示，子宮內(nèi)膜癌中MLH1基因的甲基化水平比正常組織的甲基化水平要高(median 0.08 vs median 0.16，P<0.001)。

圖2 用Chilibot分析Endometrial cancer和MLH1的相互關(guān)系

圖3 MLH1在正常子宮內(nèi)膜組織樣本中和子宮內(nèi)膜癌組織樣本中的基因表達(dá)量以及甲基化表達(dá)水平

2.2.2 子宮內(nèi)膜癌和MSH2之間的相互作用關(guān)系

對子宮內(nèi)膜癌“Endometrial cancer”和MSH2進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。用Chilibot分析從PubMed檢出的445篇文獻(xiàn)中100條最新的摘要，得到11個相互作用句和7個平行句。通過分析11個相互作用句得出以下結(jié)論：基因MSH2編碼的蛋白能結(jié)合MSH6蛋白形成MSH2-MSH6(MutS-α)復(fù)合物，或與MSH3蛋白結(jié)合形成MSH2-MSH3(MutS-β)復(fù)合物，分別參與修復(fù)錯配的單堿基對和大的突變環(huán)。由于DNA錯配修復(fù)基因MSH2突變引起的Lynch綜合征主要與結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌相關(guān)，因此發(fā)病風(fēng)險更高。晉薇[15]檢測了錯配修復(fù)基因MSH2蛋白在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及臨床意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因MSH2蛋白缺失率為8.1%(34/420)，在FIGO分期中單個MSH2蛋白在Ⅲ期中表達(dá)缺失率達(dá)18.6%且差異性顯著，說明MSH2蛋白的異常表達(dá)在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。

MSH2基因在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)量比在正常內(nèi)膜組織中的高(median 13.45 vs median 21.31，P<0.001),如圖4中A所示。對子宮內(nèi)膜癌分期分層的比較發(fā)現(xiàn)，與正常子宮內(nèi)膜組織相比，MSH2基因在子宮內(nèi)膜癌Ⅲ期中的表達(dá)量要高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(median 13.45 vs median 24.18，P<0.001),如圖4中B所示。

圖4 MSH2在正常子宮內(nèi)膜組織樣本中和子宮內(nèi)膜癌組織樣本中的基因表達(dá)量以及在不同分期中的表達(dá)水平

2.2.3 子宮內(nèi)膜癌和MSH6之間的相互作用關(guān)系

對子宮內(nèi)膜癌“Endometrial cancer”和MSH6進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。用Chilibot分析從PubMed檢出的322篇文獻(xiàn)中100條最新的摘要，得到12個相互作用句和7個平行句。通過分析12個相互作用句得出以下結(jié)論：MSH6基因位于2p15，作用是糾正堿基錯配以及小片段插入和缺失，而攜帶MSH6突變的子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病年齡比攜帶MLH1或MSH2突變的子宮內(nèi)膜癌患者晚，間接說明癌癥發(fā)病年齡的延遲也是MSH6突變者的特征[16]。一項薈萃分析表明，錯配修復(fù)基因MSH6在子宮內(nèi)膜癌人群中的突變率較高(約為9.77%)，突變種類以置換突變和移碼突變?yōu)橹?外顯子4是主要突變部位，攜帶突變者發(fā)病年齡較晚[17]。Stembalska A等學(xué)者在2019年描述了MSH6基因 T767I致病變異體可能與遺傳性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有關(guān)[18]。

TCGA數(shù)據(jù)分析表明(圖5)，MSH6基因在子宮內(nèi)膜組織中表達(dá)較低(median 30.36 vs median 19.65，P<0.001)，MSH6甲基化水平相比正常內(nèi)膜組織也是低表達(dá)(median 0.052 vs median 0.038，P<0.001)，說明MSH6基因的異常表達(dá)和甲基化的異常水平與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生息息相關(guān)。

圖5 MSH6在正常子宮內(nèi)膜組織樣本中和子宮內(nèi)膜癌組織樣本中的基因表達(dá)量以及甲基化水平

2.2.4 子宮內(nèi)膜癌和PTEN之間的相互作用關(guān)系

對子宮內(nèi)膜癌“Endometrial cancer”和PTEN進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。用Chilibot分析從PubMed檢出的357篇文獻(xiàn)中100條最新的摘要，得到26個相互作用句和42個平行句。通過分析26個相互作用句得出以下結(jié)論：PTEN基因是腫瘤抑制基因，它的缺失表達(dá)或者沉默突變將導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生；PTEN基因位于染色體10q23,它能夠編碼一種具有脂質(zhì)磷酸酶活性的蛋白質(zhì)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期的停滯，通過誘導(dǎo)上調(diào)AKT依賴的信號通路機(jī)制和下調(diào)Bcl-2機(jī)制來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[19-20]。此外，PTEN基因編碼的蛋白產(chǎn)物還具有蛋白磷酸酶活性，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的遷移侵襲、粘附擴(kuò)散等一系類生物過程[21]。通過調(diào)研文獻(xiàn)可知，PTEN基因的突變是子宮內(nèi)膜癌中最常見的突變，在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義。在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的PTEN突變中，PTEN的Y68移碼突變構(gòu)成了對多西紫杉醇治療抵抗性的主要機(jī)制，導(dǎo)致了耐多西紫杉醇化療藥物的腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生。其分子機(jī)制涉及Y68移碼的突變，導(dǎo)致在編碼氨基酸68處，截短403氨基酸PTEN蛋白的改變，從而引起PTEN蛋白磷酸酶和脂質(zhì)磷酸酶活性的喪失。理解子宮內(nèi)膜癌中PTEN基因的突變與DNA的修復(fù)之間復(fù)雜的相互關(guān)系，將有助于臨床婦產(chǎn)科醫(yī)生更好地選擇可能對某些新的和昂貴的靶向治療有反應(yīng)的患者，從而提高EC患者的生活質(zhì)量和生存時間。

正常子宮內(nèi)膜組織中PTEN的基因表達(dá)量比子宮內(nèi)膜癌組織樣本中的要高(median 33.45 vs median 17.16，P<0.001)，子宮內(nèi)膜癌分期分層之間表達(dá)沒有差異(圖6)。

圖6 PTEN在正常子宮內(nèi)膜組織樣本中和子宮內(nèi)膜癌組織樣本中的基因表達(dá)量以及子宮內(nèi)膜癌不同分期中的表達(dá)水平

2.2.5 子宮內(nèi)膜癌和PMS2之間的相互作用關(guān)系

對子宮內(nèi)膜癌“Endometrial cancer”和PMS2進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。用Chilibot分析從PubMed檢出的140篇文獻(xiàn)中100條最新的摘要，得到15個相互作用句和6個平行句。通過分析15個相互作用句得出以下結(jié)論：PMS2基因編碼的蛋白質(zhì)能夠與MLH1基因編碼的蛋白結(jié)合形成MutL-α異二聚體，當(dāng)MutL-α異二聚體復(fù)合物被MutS-β復(fù)合物和一些輔助蛋白結(jié)合時，MutL-α的PMS2亞單位會在DNA錯配附近引入一個單鏈斷裂，為核酸外切酶的降解提供了切入點(diǎn)，以幫助降解含有錯配的鏈。PMS2的基因突變會誘導(dǎo)林奇綜合征(Lynch syndrome)的發(fā)生和增加子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌的發(fā)病。在這些相互作用句中，有10句都包含了短語“Lynch syndrome(LS,林奇綜合征)”，因此也將LS和PMS2關(guān)聯(lián)起來。

用Chilibot分析從PubMed檢出的496篇文獻(xiàn)中100條最新的摘要，得到22個相互作用句和17個平行句，分析后得出以下結(jié)論：當(dāng)MLH1、PMS2、MSH2和MSH6中的任何一種或多種蛋白質(zhì)表達(dá)缺失時，可能增加Lynch綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌的易感性，進(jìn)而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。經(jīng)調(diào)研文獻(xiàn)，大約有10%的子宮內(nèi)膜癌還與遺傳有關(guān)。其中關(guān)系最為密切的遺傳癥候是林奇綜合征,也稱為遺傳性非息肉結(jié)直腸癌綜合征(hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome，HNPCC),是一種常染色體顯性遺傳病，由錯配修復(fù)基因突變引起，與年輕女性的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病有關(guān)。

TCGA數(shù)據(jù)顯示，PMS2基因在子宮內(nèi)膜癌組織中高表達(dá)(median 16.77 vs median 21.21,P<0.001)，如圖7中A所示；甲基化表達(dá)量降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(median 0.045 vs median 0.049，P<0.01)，如圖7中B所示。

圖7PMS2在正常子宮內(nèi)膜組織樣本中和子宮內(nèi)膜癌組織樣本中的基因表達(dá)量以及甲基化水平

3 結(jié)論

子宮內(nèi)膜癌與5種基因都存在相互作用關(guān)系，包括4種DNA錯配修復(fù)基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和1種腫瘤抑制基因PTEN。

MLH1是參與DNA錯配修復(fù)的一種腫瘤抑制基因，在EC組織中的表達(dá)量明顯低于正常內(nèi)膜組織。它所編碼的蛋白能夠與PMS2基因產(chǎn)物異二聚化形成MutL-α異二聚體復(fù)合物，是DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)的一部分。該異二聚體具有核酸內(nèi)切酶的活性，能夠在MutS-α復(fù)合物和MutS-β復(fù)合物識別錯配和插入/缺失后被激活而發(fā)揮作用。MLH1基因甲基化的啟動會導(dǎo)致DNA錯配修復(fù)基因的突變，使MLH1錯配修復(fù)蛋白的缺失表達(dá)，促進(jìn)EC的發(fā)生。

錯配修復(fù)基因MSH2蛋白能夠與MSH6蛋白結(jié)合成MutS-α異二聚體，或者與MSH3蛋白結(jié)合形成MutS-β異二聚體。兩種異二聚體均能與MutL-α異二聚體結(jié)合形成三元復(fù)合物，前者能參與修復(fù)單堿基的錯配，后者能參與修復(fù)大的缺失和突變環(huán)，其中主要由MSH蛋白識別DNA中的錯配位點(diǎn)。MSH2基因的突變或者異常表達(dá)將引起編碼蛋白的缺失或者功能異常，導(dǎo)致不能及時修復(fù)錯配的堿基和突變環(huán)，進(jìn)而誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。

MSH6基因位于2p15染色體上，MSH6蛋白通過與MSH2蛋白結(jié)合形成二聚體，能夠發(fā)揮糾正堿基錯配以及小片段插入和缺失的作用。調(diào)研文獻(xiàn)可知，子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病年齡的延遲是MSH6基因突變的特征。

PMS2基因編碼的蛋白質(zhì)是錯配修復(fù)系統(tǒng)的關(guān)鍵組分，具有ATP酶活性和錯配修復(fù)核酸內(nèi)切酶活性，能夠與MLH1基因編碼的蛋白結(jié)合形成MutL-α異二聚體。當(dāng)MutL-α異二聚體復(fù)合物被MutS-β復(fù)合物和一些輔助蛋白結(jié)合時，MutL-α的PMS2亞單位會在DNA錯配附近引入一個單鏈斷裂，為核酸外切酶的降解提供了切入點(diǎn)，以幫助降解含有錯配的鏈。DNA甲基化能夠防止切割斷裂，因此只有新突變的DNA鏈才會被糾正。該基因突變時，則會誘導(dǎo)Lynch綜合征的發(fā)生，增加子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌的發(fā)生。

位于10號染色體長臂上的PTEN基因，是一種腫瘤抑制基因，對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生具有抑制作用，它在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)水平明顯低于其在正常子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)水平。由于染色體10q23上PTEN基因的突變?nèi)笔?，?dǎo)致它編碼相應(yīng)的具有脂質(zhì)磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性的蛋白質(zhì)缺失，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲能力的沉默、失調(diào)，導(dǎo)致EC的發(fā)生。不僅如此，PTEN基因突變中的Y68移碼突變又最終使子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞對臨床化療藥物多西紫杉醇產(chǎn)生耐藥性。

錯配修復(fù)基因是糾正堿基錯配的主要因子，通過修復(fù)DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生的堿基對錯誤，從而維持基因組的完整性及穩(wěn)定性，避免發(fā)生突變及腫瘤的產(chǎn)生。錯配修復(fù)基因能保證DNA復(fù)制的高保真性，一旦發(fā)生基因的突變或者甲基化的啟動，則會引起錯配基因的失活，導(dǎo)致錯配修復(fù)蛋白的表達(dá)缺失，使某些突變的癌基因和抑癌基因在體內(nèi)得到快速聚集，腫瘤由此而發(fā)生。因此，檢測DNA錯配修復(fù)基因的表達(dá)對篩查子宮內(nèi)膜癌及HNPCC家系有重要意義。

4 結(jié)語

本文通過Coremine Medical工具發(fā)現(xiàn)與EC關(guān)系密切的5種基因,并利用Chilibot文本工具和UALCAN在線分析工具探究了錯配修復(fù)基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2在EC中的突變和表達(dá)，以及腫瘤抑制基因PTEN異常表達(dá)。錯配修復(fù)基因MLH1、MSH2、MSH6以及PMS2的突變，可促進(jìn)相應(yīng)修復(fù)蛋白的缺失進(jìn)而導(dǎo)致EC的發(fā)生、發(fā)展，因此聯(lián)合檢測EC患者的4種MMR蛋白能更有效地提高EC篩查的特異度和敏感度，為制定檢測策略提供準(zhǔn)確信息和依據(jù)。目前，對單個MMR蛋白在EC中的表達(dá)及作用機(jī)制仍處于探索階段，需要多學(xué)科協(xié)作、多中心聯(lián)合、大樣本的臨床研究和體外實驗性研究，才能充分證實這些關(guān)鍵基因在EC中的作用機(jī)制。