PTBS術(shù)治療惡性梗阻性黃疸的臨床價值及預后因素分析

姜 磊，都曉英，孫醫(yī)學，張大坤，周 凱，徐建中，陳芳芳

惡性梗阻性黃疸(malignant obstructive jaundice，MOJ)是由惡性腫瘤病變阻塞或壓迫膽管引起膽汁排泄不暢導致的皮膚鞏膜黃染癥狀，臨床常見于腫瘤阻塞或壓迫膽管等造成的肝膽管受壓[1]。膽管梗阻可導致肝功能、腎功能、凝血機制等受損，肝臟最先受累，損害也最為嚴重。中性粒細胞-淋巴細胞比值(NLR)、單核細胞-淋巴細胞比值(MLR)、血小板-淋巴細胞比值(PLR)是反映系統(tǒng)性炎癥指標的血液學參數(shù)，可能成為影響不同腫瘤預后的重要因素[2]。這些指標可以通過實驗室血液檢測簡單、便宜地測量，因此,可能成為廣泛臨床應(yīng)用的預后標志。系統(tǒng)性炎癥指標已證實為肝癌[3]、結(jié)直腸癌[4]、胃癌[5]、小細胞肺癌[6]等新的腫瘤預后標志物。

MOJ好發(fā)于老年人，其早期診斷相對困難，多數(shù)病人就診時已喪失根治性手術(shù)機會，經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)或聯(lián)合膽道金屬支架置入(percutaneous transhepatic biliary stenting，PTBS)術(shù)可姑息性治療惡性膽道梗阻，效果較好[7]，且PTBS術(shù)對肝功能及炎癥反應(yīng)具有更好的安全性和有效性[8]。為進一步明確PTBS術(shù)的臨床治療效果及相關(guān)炎癥復合指標在PTBS術(shù)治療MOJ病人的預后指導意義，特將相關(guān)資料作一整理分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年5月至2018年3月因MOJ住院予以減黃治療的病人69例，男36例，女33例，年齡(70.7±5.6)歲。其中PTCD組30例，男15例，女15例；PTBS組39例，男21例，女18例。納入標準：(1)經(jīng)病理或臨床診斷為惡性腫瘤伴MOJ病人；(2)經(jīng)多學科評估不能切除或病人拒絕手術(shù)切除；(3)本次治療前未接受過其他相關(guān)治療；(4)有完整的臨床和隨訪信息。排除標準：(1)良性的膽道狹窄；(2)合并嚴重的血液系統(tǒng)疾病、肺部炎癥、營養(yǎng)系統(tǒng)疾病、肝臟疾病等；(3)既往接受手術(shù)、內(nèi)鏡膽道支架植入、系統(tǒng)化療或其他重要的治療；(4)相關(guān)的數(shù)據(jù)不完整或失訪。最終納入了69例病人。其中肝門膽管癌37例，膽總管下段癌26例，膽囊癌6例。本研究遵守赫爾辛基宣言，并在項目實施初通過了我院倫理委員會的批準。

1.2 主要設(shè)備及材料 膽道支架選用鎳鈦記憶合金支架，規(guī)格包括直徑8～10 mm，長度4～10 cm。PTCD引流管選用鄭州迪奧醫(yī)學技術(shù)有限公司生產(chǎn)的一次無菌s型引流導管套件(又稱豬尾巴導管)。另有泥鰍導絲等常規(guī)設(shè)備器材。彩色多普勒設(shè)備采用GE-LOGIQ S8彩色超聲診斷儀，1～5.0 MHz變頻探頭。

1.3 操作流程 (1)術(shù)前準備：病人入院后行血常規(guī)、生化常規(guī)、凝血功能、腫瘤指標、肝膽胰脾彩超、磁共振胰膽管成像和上腹部CT平掃+增強等檢查，了解病人的一般情況、膽道梗阻情況、膽管擴張程度、腫瘤部位及范圍；排除手術(shù)禁忌后，制定手術(shù)方案，簽署手術(shù)知情同意書。(2)手術(shù)步驟：先在超聲引導下行PTCD術(shù)。術(shù)后病人一般情況良好，無膽道出血等并發(fā)癥。黃疸有消退趨勢并有進一步治療意愿者，于PTCD術(shù)后5～7 d在DSA下行PTBS術(shù)。具體方法：病人仰臥于DSA操作臺上，先將稀釋的碘佛醇經(jīng)PTCD管注入，造影顯示膽道狹窄的部位及膽管擴張情況；超滑泥鰍導絲經(jīng)PTCD管置入后，退出外鞘管置入單彎造影導管，調(diào)整超滑泥鰍導絲同時配合造影，見導管越過梗阻部位進入十二指腸；再次造影測量梗阻段長和寬，選擇相應(yīng)的膽道支架沿超滑泥鰍導絲植入梗阻位置；最后造影再次觀察支架擴張情況，如支架擴張不足，可輔助使用球囊擴張支架。手術(shù)結(jié)束，重置PTCD引流管，無菌紗布固定，外接引流袋。

1.4 術(shù)后處理、資料收集及隨訪 術(shù)后常規(guī)給予抗生素預防感染、保肝、止血等對癥支持治療；術(shù)后次日復查血常規(guī)、生化常規(guī)，密切觀察病人術(shù)后并發(fā)癥的情況。術(shù)后2～3 d如病人無畏寒、發(fā)熱、腹痛、腹脹等不適，則可酌情出院。使用電子病歷、門診及電話隨訪收集以下數(shù)據(jù)：病人的年齡、性別、腫瘤部位及術(shù)前實驗室檢測結(jié)果，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBiL)、直接膽紅素(DBiL)、中性粒細胞計數(shù)(NC)、淋巴細胞計數(shù)(LC)、血小板計數(shù)(PLT)、糖基抗原CA19-9及癌胚抗原(CEA)等。2組病人均隨訪至2019年3月31日或至病人死亡。隨訪內(nèi)容包括：術(shù)后1個月血清生化相關(guān)指標及血常規(guī)及腫瘤標志物等水平的變化；動態(tài)統(tǒng)計及記錄相應(yīng)的NLR、PLR、MLR變化。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用t檢驗、秩和檢驗、方差分析及χ2分析，Kaplan-Meier曲線及Cox比例風險回歸模型分析。

2 結(jié)果

2.1 2組病人一般情況比較 2組病人年齡、性別、CA19-9、CEA、腫瘤部位和合并癥差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 2組病人主要生化指標及復合炎癥因子變化比較 治療前2組相關(guān)指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療后2組ALB、DBil、NLR、PLR及MLR差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05～P<0.01)。2組病人術(shù)后血清TBiL、ALT、AST、DBiL等指標均明顯改善(P<0.05);PTCD組NLR、PLR、MLR變化差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而PTBS組PLR、NLR、MLR均顯著升高(P<0.05)(見表2)。

2.3 2組病人術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥比較 2組膽道出血、引流管脫落、膽道感染、術(shù)后胰腺炎和術(shù)后疼痛指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表3)。

表1 2組病人一般資料比較(n)

*示t值;#示秩和檢驗

表2 2組治療前和治療后1個月各指標變化趨勢比較

組內(nèi)比較*P<0.05，**P<0.01

表3 2組術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥情況比較[n；百分率(%)]

2.4 2組生存情況比較 2組病人總體中位生存時間為7個月，其中，PTCD組中位生存時間為6.0(4.9～7.1)個月，PTBS組9.0(7.7～10.3)個月；半年總體生存率57.5%，其中，PTCD組39.1%，PTBS組71.5%；與PTCD組比較，PTBS組病人可獲得更佳的術(shù)后生存(χ2=10.80，P<0.01)。

2.5 影響病人預后相關(guān)因素分析 單因素分析表明：TBiL、MLR、CA19-9及治療方法是與術(shù)后總生存時間相關(guān)的主要因素。進一步行多因素分析發(fā)現(xiàn)：術(shù)前較高的TBiL、MLR、CA19-9是影響病人預后的獨立危險因素，而接受PTBS治療是獨立的保護性因素(P<0.05～P<0.01)(見表4)。

3 討論

MOJ多見于晚期膽道惡性腫瘤病人，隨著疾病的進展和病程的延長，黃疸會持續(xù)加重或反復，肝功能損傷程度加重。長期較高黃疸存在可造成全身臟器不可逆損傷，對于無法耐受手術(shù)和合并癥較多的高齡病人，PTCD術(shù)是一種有效選擇[9-10]。MOJ病人肝功能異常，低蛋白血癥，凝血酶原時間延長會隨著梗阻時間的延長而加重，可導致肝細胞損傷壞死。膽道支架引流可緩解膽道壓力和保護肝臟功能，還可促進肝臟代謝功能，提高肝臟血氧供給量[11]。此外，將膽汁引流到腸腔中有助于增強消化系統(tǒng)功能。影響MOJ病人的預后因素諸多，目前已報道的有ALB、TBiL、Child-Pugh分級、腫瘤標志物、腫瘤特征等。近年來，一些簡單的血清學復合指標被用作腫瘤的預后評估模型，腫瘤微環(huán)境中炎癥因子的異常表達，對疾病診斷、治療及判斷預后均具有重要意義。多種炎癥細胞，如血小板、中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞及其相互之間的比值己經(jīng)被證實對多種腫瘤病人的預后均具有影響。PLR、NLR、MLR作為系統(tǒng)性炎癥指標，綜合了單核細胞、中性粒細胞、血小板、淋巴細胞等機體主要炎癥參與細胞，代表炎癥激活因子細胞和炎癥調(diào)節(jié)因子淋巴細胞之間的平衡狀態(tài)，綜合反映了機體的炎癥狀態(tài)?，F(xiàn)有多角度研究已證實，三者均與肝癌的疾病進展和預后密切相關(guān)[12]，提示PLR、NLR、MLR可能與肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性。鑒于NC、LC、PLT、單核細胞數(shù)等檢測易受感染和其他多種臨床疾病的干擾而出現(xiàn)較大波動[13]，PLR、NLR、MLR三者均屬于動態(tài)指標，評價更為客觀，且這些炎癥指標檢測簡易、快捷，因而受到臨床重視。

表4 影響病人預后多因素分析

本組PTCD組中，從ALT、AST方面觀察，病人術(shù)后1個月有明顯緩解趨勢，PTBS組病人術(shù)后1個月ALT、AST均低于術(shù)前，提示MOJ病人經(jīng)PTBS術(shù)治療后，能有效內(nèi)引流膽汁，避免因膽汁流失而造成的肝功能不全、電解質(zhì)紊亂及全身炎癥改善問題[14]。分析原因可能因單核細胞由骨髓中的造血干細胞分化而來，是先天免疫系統(tǒng)的一部分，單核細胞成熟后從骨髓中釋放，隨后浸潤組織，分化成巨噬細胞或樹突細胞。單核細胞在循環(huán)中存在時間較短，炎癥或感染時，單核細胞因骨髓和脾動員而增加，易導致單核細胞增多癥。

有研究者[15]認為，PTCD膽管支架聯(lián)合引流可解除惡性阻塞性黃疸病人梗阻，降低轉(zhuǎn)氨酶，但黃疸消退效果欠佳，認為黃疸形成可能有膽汁淤積等其他因素參與。劉會春等[16]研究中，MOJ病人經(jīng)膽道支架聯(lián)合PTCD治療后 3 d、7 d、14 d ALB、ALT、AST、TB、IB、DB均低于術(shù)前，術(shù)前后比較差異有統(tǒng)計學意義，且隨著術(shù)后時間延長，ALB、ALT、AST、TBiL、DBiL水平逐漸降低，趨于正常值范圍，因而認為，肝功能評分是MOJ發(fā)生的獨立影響因素，換而言之，肝功能情況可以作為評價MOJ治療效果的重要參考指標。本方研究結(jié)果支持后者學說。結(jié)果顯示2組組間DBiL比較差異有統(tǒng)計學意義，ALT、AST、TP、TBiL比較差異均無統(tǒng)計學意義，分析可知2組治療方式，最直接降低的指標是膽紅素，而PTBS組較單純PTCD組降低膽紅素指標更有優(yōu)勢。轉(zhuǎn)氨酶比較差異無統(tǒng)計學意義，分析可能觀察時間內(nèi)2組數(shù)據(jù)均有下降，降低速率相近。此外，高齡病人各組織器官老化、易合并高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等，會造成心、肝、腎功能損害，因此術(shù)后肝功能惡化危險性相對高于低齡者[17]。而本組高齡病人較多，病人平均年齡為(72.3±10.4)歲，顯著高于上述研究(62.6±10.9)歲，因而肝功能綜合恢復與上述研究結(jié)果比較稍有差異。膽管內(nèi)高壓、膽鹽潴留為梗阻性黃疸肝功能損害的主要原因，通暢膽道、膽管引流減輕膽管壓力是改善肝功能的關(guān)鍵。因而我們認為，解除膽道梗阻有助于恢復肝功能是毫無置疑的,只是恢復時間會受到黃疸持續(xù)時間和是否合并膽道感染等因素的影響。需要注意的是，對于MOJ而言，膽道支架引流所解決的僅為膽汁引流問題，并不是針對惡性腫瘤本身的治療。此外，對肝膽管置管引流術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的預防和處理也尤為重要[18]。

本組研究采用回顧性研究方法，并且樣本量有限，雖然嚴格按照納入標準選擇病人，但潛在的干擾因素仍然眾多，例如病人心理生理應(yīng)激反應(yīng)對中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞計數(shù)變化的影響，又如血小板相關(guān)疾病以及多種免疫相關(guān)疾病。此外，本組研究未對多個時間點各指標的變化進行統(tǒng)計，未能找出相關(guān)指標的變化趨勢，需進一步研究探討。

總之，MOJ梗阻時間越長越易發(fā)生膽管炎，加之膽管水腫、壞死、纖維化以及膽汁淤泥形成，很難有效引流，置入支架解除梗阻效果較差，因而早治療病人預后好于晚治療。PTBS術(shù)是一種姑息療法，不能直接治療腫瘤，但可降低病人的膽紅素水平，改善肝功能及炎癥反應(yīng)，從而減少疾病給病人生活帶來的影響，延長生存時間。此外，還可以改善病人體質(zhì)，為腫瘤治療奠定良好基礎(chǔ)。