利伐沙班對(duì)老年心房顫動(dòng)患者療效、炎性因子及不良事件的影響*

呂雄勝， 陳小英

麗水市第二人民醫(yī)院老年科(浙江麗水 323000)

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,房顫)是一種以快速、紊亂的心房電活動(dòng)為特點(diǎn)的室上性心律失常，其發(fā)病率和患病率隨著年齡的增長而增加[1]。雖然醫(yī)學(xué)水平在不斷進(jìn)步，但房顫的危害仍未得到有效控制，房顫患者住院率已超過心肌梗死和心力衰竭，給我國人民帶來了很重的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。作為房顫患者臨床最常見的并發(fā)癥之一，血栓栓塞因房顫患者心房內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，血栓脫落可大大增加體循環(huán)血栓栓塞和缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。有研究認(rèn)為，隨著年齡的增加，房顫引起缺血性腦卒中的發(fā)生率逐漸增高[4]，其發(fā)生、發(fā)展與病死率增加密切相關(guān)[5-6]。抗凝藥物應(yīng)用是近年來的研究熱點(diǎn)，如何有效預(yù)防房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥并給予獲益最大的治療措施，減少再住院率及致殘致死率，成為房顫患者綜合管理中的重要內(nèi)容之一。利伐沙班為新型抗凝藥，可以選擇性抑制Xa因子及凝血酶原活性，抑制凝血酶產(chǎn)生，預(yù)防血栓。本研究對(duì)我院收治老年房顫患者采用利伐沙班藥物治療，分析其臨床療效及對(duì)患者血流變及炎性因子的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2016年7月至2017年7月收治的100例老年房顫患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《ACC/AHA/ESC心房顫動(dòng)處理》指南2006[7]中的房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥65歲；(3)近期無手術(shù)、外傷史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)利伐沙班和華法林過敏患者；(2)合并有腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)及各種嚴(yán)重感染；(3)6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過急性心腦血管事件、大出血；(4)有嚴(yán)重心肺、肝腎及免疫功能障礙者；(5)未能嚴(yán)格遵醫(yī)囑者；(6)參加其他臨床試驗(yàn)而影響結(jié)果觀察者。隨機(jī)數(shù)字表分為50例對(duì)照組：男30例，女20例，年齡65～78歲，平均(68.1±4.7)歲，病程1～6年，平均(3.5±0.8)年，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以華法林抗凝治療；50例觀察組：男28例，女22例，年齡66～80歲，平均(67.7±4.5) 歲，病程2～8年，平均(3.8±1.1)年，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以利伐沙班抗凝治療。兩組性別、年齡、病程等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬理解方案，并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 在常規(guī)治療上口服華法林(芬蘭奧利安制藥公司，注冊證號(hào)：H20171095)，起始劑量1.5 mg/(次·d)，逐漸加量至3 mg/(次·d)，用藥期間需要對(duì)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)進(jìn)行監(jiān)測，目標(biāo)值1.5～2.5。

1.2.2 觀察組 在常規(guī)治療上口服利伐沙班(德國拜耳制藥公司，注冊證號(hào)：H20100464)，服藥前對(duì)患者進(jìn)行HAS-BLED評(píng)分，若評(píng)分≤1分，予15 mg/(次·d)，2≤評(píng)分<3分，予利伐沙班片10 mg/(次·d)，評(píng)分≥3分，予利伐沙班片5 mg/(次·d)。兩組均連續(xù)用藥4周。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) (1)分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血，檢測血小板及凝血相關(guān)指標(biāo)，具體內(nèi)容包括： 凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)及D-二聚體(D-Dimer，D-D)變化；(2)分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血，檢測患者治療前后炎性因子變化，具體指標(biāo)包括：血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)。(3)兩組患者出院后均隨訪12個(gè)月，比較兩組患者發(fā)生缺血性卒中、體循環(huán)栓塞和出血事件等不良事件情況。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療后，顯效：左心室血栓完全消失，治療期間未發(fā)生出血癥狀。有效：心室血栓部分消失，治療期間偶爾發(fā)生出血癥狀。無效：心室血栓無消失跡象，治療期間患者經(jīng)常發(fā)生出血現(xiàn)象，或患者死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血小板及凝血功能比較 與治療前比較，兩組患者治療1、6、12個(gè)月后PT、APTT、TT均升高，F(xiàn)IB與D-D均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療1、6、12個(gè)月后PT、APTT、TT、 FIB及D-D水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血小板及凝血功能比較

*與治療前比較P<0.05；△與對(duì)照組比較P<0.05

2.2 兩組患者治療后臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(2=11.52，P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療后臨床療效比較 例

2.3 兩組患者治療前后炎性因子比較 服藥后1、6、12個(gè)月，兩組CRP、ET-1、TNF-α、IL-6均較治療前顯著下降(P<0.05)，觀察組服藥后1、6、12個(gè)月CRP、ET-1、TNF-α、IL-6顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者治療后不良事件發(fā)生情況比較 治療后1年內(nèi)，兩組均未發(fā)生顱內(nèi)出血，觀察組患者發(fā)生各種不良事件情況好于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

3 討論

所有的器質(zhì)性心臟病幾乎都會(huì)出現(xiàn)房顫，對(duì)于非器質(zhì)性的心臟病也有發(fā)生的可能。房顫易引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，譬如心力衰竭、動(dòng)脈栓塞，該病嚴(yán)重威脅著患者的生命安全和生活質(zhì)量[8]。房顫在發(fā)病過程中，會(huì)引起患者體內(nèi)血流瘀滯、血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致患者處于高凝狀態(tài)，并逐漸形成血栓[9]。作為房顫患者臨床最常見的并發(fā)癥之一，血栓栓塞因房顫患者心房內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，血栓脫落可大大增加體循環(huán)血栓栓塞和缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。有研究認(rèn)為[10]，隨著年齡的增加，房顫引起缺血性腦卒中的發(fā)生率逐漸增高，其發(fā)生、發(fā)展與病死率增加密切相關(guān)?？鼓委熌茱@著降低房顫相關(guān)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，減少再住院率及致殘致死率[11]。而高齡房顫患者往往即有血栓負(fù)荷加重，同時(shí)也存在較大出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，在針對(duì)高齡房顫患者抗凝中，如何減少不良事件發(fā)生將具有更為重要的意義。

表3 兩組治療前后炎性因子比較

*與治療前比較P<0.05；△與對(duì)照組比較P<0.05

表4 兩組患者治療后不良事件發(fā)生情況比較 例(%)

2014年美國AHA/ACC/HRS/STS聯(lián)合發(fā)布房顫患者管理指南[12]，建議對(duì)CHA2DS2-VASC≥2或存在短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中病史的患者應(yīng)用抗凝藥物進(jìn)行抗凝治療干預(yù)，同時(shí)，在抗栓治療過程中應(yīng)用HAS-BLED評(píng)分評(píng)估房顫出血風(fēng)險(xiǎn)；抗凝治療需基于共同決策、全面衡量患者偏好，血栓出血及栓塞風(fēng)險(xiǎn)，最終選擇合適的抗凝方案。歐洲一項(xiàng)針對(duì)房顫治療現(xiàn)狀的臨床注冊(EORP-AF)最新研究結(jié)果顯示[13]，房顫患者的1年隨訪病死率高達(dá)5.7%。這也從側(cè)面反映出房顫患者個(gè)體化治療策略、臨床醫(yī)師對(duì)抗凝治療的認(rèn)識(shí)、依從性等多個(gè)方面均會(huì)對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生重要影響。華法林為雙香豆素類抗凝劑，能夠競爭性對(duì)抗維生素K，阻斷凝血因子羥基化，達(dá)到抗凝目的。華法林抗凝治療運(yùn)用成熟，且價(jià)格低廉，作為抗凝一線用藥，廣泛運(yùn)用于房顫的治療，但單純使用華法林抗凝臨床療效有限，同時(shí)難以防止血栓栓塞與出血發(fā)生[14]。利伐沙班為新型抗凝藥，可以選擇性抑制Xa因子及凝血酶原活性，抑制凝血酶產(chǎn)生，預(yù)防血栓。該藥口服易吸收，能夠快速起效，且較少受食物與藥物影響，生物利用度高[15]。

近年來，炎癥因素作為房顫發(fā)病機(jī)制的研究已逐漸成為熱點(diǎn)，很多證據(jù)認(rèn)為炎癥因子參與了房顫的發(fā)生、發(fā)展，包括心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)過程。本研究觀察了CRP、ET-1、TNF-α、IL-6在房顫發(fā)生、發(fā)展及對(duì)預(yù)后評(píng)估中的作用。CRP作為炎癥下游重要標(biāo)記物，可啟動(dòng)細(xì)胞和體液介導(dǎo)的防御途徑參與宿主防御反應(yīng)，引起機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)。目前已有研究認(rèn)為，CRP與房顫、缺血性腦卒中、心肌梗死、斑塊破裂等疾病密切相關(guān)，對(duì)房顫復(fù)發(fā)、發(fā)生、血栓栓塞、預(yù)后等有預(yù)測作用[16]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮系統(tǒng)改變在房顫的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色，房顫患者血漿及組織ET-1 水平均有較高表達(dá)?；A(chǔ)研究證實(shí)，ET-1 與相關(guān)受體結(jié)合，可對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生直接作用，誘發(fā)心房細(xì)胞電重構(gòu)，同時(shí)還能激活交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，隨著病程的發(fā)展，逐漸導(dǎo)致心肌肥厚、心房纖維化等結(jié)構(gòu)重構(gòu)[17]。TNF-α可以作為系統(tǒng)炎癥的標(biāo)志物，能夠反映房顫患者的炎癥狀態(tài)。IL-6可刺激產(chǎn)生超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，對(duì)血清淀粉樣蛋白-A、纖維蛋白原合成有促進(jìn)作用，同時(shí)，還能夠調(diào)節(jié)TNF-α分泌，誘發(fā)或加重炎癥[18]。由于IL-6可產(chǎn)生于心臟局部，故而對(duì)IL-6測量能獲得比CRP更高的價(jià)值，可作為研究房顫與炎癥相關(guān)性的衡量指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，服用利伐沙班患者凝血功能各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于服用華法林患者，抗凝效果更佳，炎癥因子表達(dá)水平及發(fā)生不良事件數(shù)量顯著低于使用華法林，證實(shí)利伐沙班能夠顯著提高老年房顫患者抗凝療效，改善凝血功能，降低炎癥因子表達(dá)，且不良事件發(fā)生較少，安全性高，值得臨床推廣。當(dāng)然，本研究樣本含量有限，為單中心研究，相關(guān)研究結(jié)論有待多中心、大樣本研究去進(jìn)一步驗(yàn)證。