益氣活血化瘀湯聯(lián)合曲安奈德及532nm氬激光治療BRVO繼發(fā)黃斑水腫

楊麗霞，林拴寶，魏 表

0引言

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)為僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜血管性疾病[1]，表現(xiàn)為阻塞靜脈擴(kuò)張迂回，回流受阻，伴血管內(nèi)壓力增高，血管通透性提升，引流區(qū)視網(wǎng)膜出血、滲出、水腫，隨病程進(jìn)展，累及黃斑，導(dǎo)致黃斑水腫(macular edema,ME)，引起中心視力降低[2]。目前多采用激光光凝配合玻璃體腔內(nèi)注射類固醇激素類藥物治療BRVO繼發(fā)ME，通過(guò)激光封閉毛細(xì)血管，減少滲出，配合光凝破壞光感受器，降低氧耗，改善黃斑缺氧。但光凝自身對(duì)視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)存在一定程度的損傷，可能造成對(duì)比敏感度降低[3]。類固醇激素則以曲安奈德應(yīng)用居多，經(jīng)玻璃體腔注射后可阻斷花生四烯酸合成，下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá)，降低血管通透性，減輕黃斑水腫程度[4]。但激光光凝對(duì)頑固性ME視力改善效果有限，且玻璃體腔注射藥物周期長(zhǎng)，停藥后復(fù)發(fā)率高[5]。中醫(yī)學(xué)將BRVO繼發(fā)ME歸于“暴盲”“視直如曲”等范疇，認(rèn)為該病由情志不暢、肝失宣泄、氣血瘀滯、血?dú)獠粫?、痹阻脈絡(luò)，上犯目竅引起，遂致眼底脈絡(luò)瘀阻，治療方面需重視活血化瘀、益氣通絡(luò)[6]。近期有實(shí)驗(yàn)研究表明，益氣活血類中藥對(duì)小鼠視網(wǎng)膜微循環(huán)存在改善作用[7]。但對(duì)其與傳統(tǒng)療法聯(lián)合治療BRVO繼發(fā)ME的療效尚未見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究對(duì)BRVO繼發(fā)ME患者采用中醫(yī)益氣活血化瘀湯輔助玻璃體腔注射曲安奈德及532nm氬激光治療，并與常規(guī)玻璃體腔注射曲安奈德及532nm氬激光治療進(jìn)行對(duì)照，旨在探究中西醫(yī)聯(lián)合治療BRVO繼發(fā)ME的療效，以期為BRVO繼發(fā)ME治療方式的選擇提供指導(dǎo)。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取2014-01/2016-08我院收治的BRVO繼發(fā)ME患者80例80眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；初診；病程≤6mo；滿足《實(shí)用眼科學(xué)》中BRVO繼發(fā)ME診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)確診；黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)≥250μm；滿足《中醫(yī)眼科學(xué)》中氣虛血瘀證型標(biāo)準(zhǔn)[9]，以視物昏矇為主癥，以乏力神疲、食少納呆、噯氣胸悶、少氣懶言、頭暈?zāi)垦榇伟Y，舌質(zhì)暗，見(jiàn)瘀斑、齒痕，脈細(xì)澀或脈弦；均為既往未接受激光光凝術(shù)治療；自愿簽署研究同意書(shū)；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：黃斑前膜、黃斑裂孔者；病理性近視、年齡相關(guān)性黃斑變性或糖尿病視網(wǎng)膜病變者；既往有玻璃體腔注藥史、眼內(nèi)手術(shù)史、黃斑區(qū)格柵樣光凝術(shù)者；白內(nèi)障、屈光介質(zhì)混濁者；角膜病變者；既往有青光眼或高眼壓史者；嚴(yán)重心肝腎肺功能不全者；無(wú)法完成隨診者；嚴(yán)重全身性并發(fā)癥者；過(guò)敏體質(zhì)者；孕期或哺乳期女性。按治療方式不同分為對(duì)照組與觀察組每組40例40眼。對(duì)照組中男26例，女14例；年齡32～76(平均58.4±6.7)歲；左眼17例，右眼23例；病程1～6(平均3.4±0.5)mo；視物變形40眼，出血滲出20眼。觀察組中男25例，女15例；年齡31～75(平均58.9±6.4)歲；左眼16例，右眼24例；病程1～6(平均3.6±0.4)mo；視物變形40眼，出血滲出22眼。兩組患者性別、年齡、眼別、病程、視物變形及出血滲出等對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法兩組均采用玻璃體腔注射曲安奈德聯(lián)合532nm氬激光光凝治療，均由同一經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)師進(jìn)行，術(shù)前完善眼壓、視力、裂隙燈、FFA、OCT檢查。玻璃體腔注藥前3d左氧氟沙星點(diǎn)眼，4次/d，平臥，患眼鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，術(shù)區(qū)皮膚消毒，5%聚維酮碘消毒結(jié)膜囊，無(wú)菌鋪巾，開(kāi)瞼器開(kāi)眼瞼，生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，29號(hào)針頭自顳側(cè)上方距角膜緣4mm睫狀體進(jìn)針，緩慢注入曲安奈德注射液2mg，退針頭，濕棉簽壓迫針眼3～5min，指測(cè)法確定眼壓正常后包扎術(shù)眼，眼壓異常者行前房穿刺至眼壓正常，保持頭正位2h，術(shù)后左氧氟沙星點(diǎn)眼，4次/d，連續(xù)1wk。曲安奈德注藥1wk后行532nm氬激光光凝(WLTIMA 2000型氬離子激光治療儀)，532nm固體倍頻激光，黃斑區(qū)：激光最內(nèi)圈距黃斑中心凹>500μm，產(chǎn)生Ⅰ～Ⅱ級(jí)光斑功率，光斑直徑100μm，曝光時(shí)間0.1～0.2s；靜脈阻塞區(qū)：Ⅲ級(jí)激光斑，光斑直徑200μm，時(shí)間0.3s，光斑間隔1.0～1.5光斑直徑；距黃斑中心凹500μm外采用標(biāo)準(zhǔn)C形黃斑區(qū)格柵樣光凝，光斑直徑50～100μm，曝光時(shí)間0.1s，避開(kāi)乳頭黃斑束，出血、水腫嚴(yán)重者出血吸收后補(bǔ)充光凝，所有患者均行黃斑區(qū)格柵樣光凝，缺血型完成黃斑區(qū)光凝后分次行無(wú)灌注區(qū)全視網(wǎng)膜光凝，每位患者激光光凝1～3次，1次/mo。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用益氣活血化瘀湯治療，激光光凝后開(kāi)始服用，組方：黃芪、黃精各30g，車前子、桃仁、紅花、黨參、白術(shù)各15g，當(dāng)歸、澤瀉、茯苓、川芎、赤芍、牛膝各12g，枳殼、生姜皮、甘草各9g，水煎，1劑/d，取汁，分早晚2次溫服，連服3mo。

觀察指標(biāo):治療前、治療1wk,1、3mo，采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表(LogMAR)測(cè)定BCVA。采用非接觸式眼壓計(jì)測(cè)定患者眼壓，每眼均測(cè)定3次或以上，選擇眼壓波動(dòng)范圍≤3mmHg 3個(gè)眼壓值取均值。采用OCT掃描儀測(cè)定患者CMT，以黃斑中心凹為中心進(jìn)行水平或垂直掃描，放射狀6線掃描，深度5mm，長(zhǎng)度6mm，根據(jù)病變范圍調(diào)整，分辨率10μm，獲取清晰OCT圖像，測(cè)定CMT(視網(wǎng)膜內(nèi)表面至色素上皮垂直距離)[10]。

療效評(píng)價(jià)[11]：視力改善情況：痊愈：BCVA≤0.0；顯效：BCVA較治療前增加≥4行；有效：BCVA較治療前增加2～<4行；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。ME改善根據(jù)黃斑水腫厚度評(píng)定：痊愈：黃斑厚度恢復(fù)正常；顯效：黃斑區(qū)水腫厚度較治療前減少50%；有效：黃斑水腫厚度較治療前減少25%～<50%；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(痊愈+顯效+有效)。癥狀改善評(píng)定：治療前、治療3mo均觀察兩組患者視物變形、出血及滲出等癥狀改善情況，視物變形參照Amsler表[12]，患者置于方格表視平行30cm，遮健側(cè)眼，患眼凝視中心白點(diǎn)，鉛筆描出小方格形態(tài)，包括輕微(描出彎曲變形范圍<1/3×10cm2)、明顯(描出彎曲變形范圍為1/3×10cm2～<2/3×10cm2)及嚴(yán)重視物變形(描出彎曲變形范圍為≥2/3×10cm2)；眼底出血及滲出包括完全吸收(眼底出血及滲出完全吸收)、大部分吸收(眼底出血及滲出面積較治療前吸收≥50%)、部分吸收(眼底出血及滲出面積較治療前吸收25%～<50%)或不吸收/增多(眼底出血及滲出較治療前減少未達(dá)25%或有增多)。統(tǒng)計(jì)兩組治療3mo內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率，記錄眼壓升高發(fā)生情況(較對(duì)側(cè)眼上升5mmHg視為眼壓上升)。

表1 兩組患者治療前后BCVA比較

表2 兩組患者治療前后眼壓比較

表3 兩組患者治療前后CMT比較

表4 兩組患者視力及ME改善效果比較 眼(%)

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后BCVA比較兩組患者治療前后BCVA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=18.018，P組間<0.001；F時(shí)間=27.456，P時(shí)間<0.001；F交互=20.291，P交互<0.001)，各組內(nèi)治療1wk，1、3mo與治療前兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療后不同時(shí)間BCVA均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組患者治療前后眼壓比較兩組患者治療前后眼壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.206，P組間=0.826；F時(shí)間=1.203，P時(shí)間=0.176；F交互=0.583，P交互=0.561)，見(jiàn)表2。

2.3兩組患者治療前后CMT比較兩組患者治療前后CMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=18.902，P組間<0.001；F時(shí)間=15.248，P時(shí)間<0.001；F交互=24.011，P交互<0.001)。治療后不同時(shí)間，兩組患者CMT均較治療前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前，兩組CMT對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組治療不同時(shí)間CMT低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4兩組患者視力及ME改善效果比較觀察組視力、ME改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(視力：U=2.230，P=0.026；ME：U=2.051，P=0.040)，見(jiàn)表4。

2.5兩組患者癥狀改善情況比較觀察組視物變形、出血滲出改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

2.6兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較兩組患者治療期間均未發(fā)生眼內(nèi)炎、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫落等并發(fā)癥，觀察組治療1mo內(nèi)3眼出現(xiàn)一過(guò)性眼壓上升(2眼眼壓升高10mmHg，1眼眼壓升高15mmHg)，2眼經(jīng)β-受體阻滯劑降眼壓治療后3d內(nèi)眼壓恢復(fù)治療，1眼未經(jīng)特殊處理2d后恢復(fù)至正常范圍；對(duì)照組5眼出現(xiàn)一過(guò)性眼壓上升(3眼眼壓上升15mmHg，2眼升高10mmHg)，4眼發(fā)生于治療1mo內(nèi)，1眼發(fā)生于治療2mo內(nèi)，4眼經(jīng)β-受體阻滯劑降眼壓治療后4d內(nèi)恢復(fù)至正常范圍，1眼未用藥3d內(nèi)恢復(fù)正常，兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.709)。

表5 兩組患者癥狀改善情況比較 眼(%)

2.7兩組患者復(fù)發(fā)情況比較治療后3mo觀察組無(wú)復(fù)發(fā)，對(duì)照組復(fù)發(fā)3眼，均在治療后2～3mo復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)病例均予激光光凝治療后改善。

3討論

BRVO繼發(fā)ME是造成患者視力預(yù)后差的重要原因[13]。BRVO視網(wǎng)膜血液回流受阻引起毛細(xì)血管小靜脈壓力上升、組織缺血，均可促進(jìn)VEGF釋放，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，導(dǎo)致血管通透性提升，引起ME。且ME進(jìn)展可引起黃斑變形、裂孔或黃斑部視網(wǎng)膜前膜，造成不可逆視功能受損[14]。目前對(duì)BRVO繼發(fā)ME尚缺乏特異性療法，既往多應(yīng)用黃斑激光光凝，但單純激光光凝損傷正常視網(wǎng)膜細(xì)胞，影響視網(wǎng)膜周圍血循環(huán)，對(duì)視力改善作用有限[15]。為優(yōu)化療效多主張與糖皮質(zhì)激素玻璃體腔內(nèi)注射聯(lián)合應(yīng)用[16]。曲安奈德為長(zhǎng)效脂溶性糖皮質(zhì)激素，通過(guò)抑制磷脂酶A2、前列腺環(huán)素、花生四烯酸等生成，降低VEGF表達(dá)，從而降低血管通透性，抑制細(xì)胞外液外滲，同時(shí)可抑制巨噬細(xì)胞修復(fù)及吞噬功能，減輕視網(wǎng)膜炎性損傷[17]。有學(xué)者表示，曲安奈德玻璃體腔注射對(duì)BRVO繼發(fā)ME有改善作用，但存在時(shí)限性，需多次重復(fù)注射避免ME復(fù)發(fā)[18]。而理論上重復(fù)或多次注射均可能增加藥物毒性，增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Kurt等[19]發(fā)現(xiàn)，曲安奈德局部用藥后BRVO高眼壓、結(jié)晶物沉積、白內(nèi)障等發(fā)生率較高。目前如何在確保療效的前提下，減少并發(fā)癥，抑制ME復(fù)發(fā)已成為眼科研究者關(guān)注的重點(diǎn)課題。

中醫(yī)藥治療眼疾有悠久的歷史，遵循辯證論治原則，且藥性溫和，安全性高。白石[20]提出，益氣活血中藥可降低毛細(xì)血管通透性，減少滲出，減輕視網(wǎng)膜水腫?！鹅`樞》云：“五臟六腑之氣，皆上注于目，為之精?！敝嗅t(yī)眼科有“氣脫者目不明”“目得血而視”等理論，中醫(yī)解剖觀點(diǎn)認(rèn)為，眼底血管豐富，屬多血、多氣器官，氣溫煦、血濡養(yǎng)共同維持視功能正常[21]。氣血失調(diào)，阻滯脈絡(luò)，發(fā)為眼病。且津血同源，水可病血，血亦可病水，淤血化水，發(fā)為水腫。血溢出經(jīng)脈之外為瘀血，脈管血行受阻血瘀，纏綿難愈，日久血傷經(jīng)絡(luò)，故眼底水腫需以血、氣論治，重視氣血辯證，調(diào)氣養(yǎng)血，行氣、活血與祛瘀并重。益氣活血化瘀湯系我院在益氣活血方基礎(chǔ)上自制的益氣活血化瘀湯劑，本方圍繞行氣、活血、散瘀展開(kāi)，方中重用黃芪、黃精，重視補(bǔ)氣固表、益腎養(yǎng)陰；以車前子、桃仁、紅花、黨參、白術(shù)為臣藥，車前子明目祛痰、清熱滲濕；桃仁活血散瘀；紅花活血通絡(luò)、散瘀止痛；黨參補(bǔ)中益氣；白術(shù)補(bǔ)脾健胃、燥濕利水。佐以當(dāng)歸、澤瀉、茯苓、川芎、赤芍、牛膝，其中當(dāng)歸補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)通絡(luò)；澤瀉、茯苓利水滲濕；川芎行氣開(kāi)郁、祛風(fēng)燥濕、活血止痛；赤芍清熱散瘀；牛膝活血通經(jīng)、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；輔以枳殼、生姜皮、甘草，其中枳殼理氣寬中，生姜皮行水消腫，甘草調(diào)和諸藥，共奏行氣利水、活血散瘀之效。且藥理證實(shí)桃仁、紅花可擴(kuò)血管，抗凝血[22]；當(dāng)歸藥液存在抗血栓、抗貧血、擴(kuò)血管及抑制血小板聚集功效[23]；黃芪、黨參、川芎等可保護(hù)血管內(nèi)皮功能，改善組織缺氧[24]。

本研究中，對(duì)照組采用曲安奈德聯(lián)合激光光凝術(shù)治療，患者術(shù)后3mo視力有所改善，CMT減少，與宋爽等[25]結(jié)論一致，表明曲安奈德聯(lián)合激光光凝術(shù)可改善BRVO繼發(fā)ME黃斑水腫程度，促進(jìn)視力恢復(fù)，但整體療效不及加用中藥益氣活血化瘀湯的觀察組。且觀察組眼底出血/滲出吸收、視物變形等癥狀改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，是本研究的創(chuàng)新性，表明中西醫(yī)聯(lián)合治療行之有效，可促進(jìn)ME消退，改善視力，考慮采用益氣活血化瘀中藥可強(qiáng)化機(jī)體耐缺氧能力，改善視網(wǎng)膜微循環(huán)，加快血流速度，促進(jìn)微血管周圍出血、滲出吸收；且與曲安奈德聯(lián)用可進(jìn)一步降低毛細(xì)血管通透性，減輕黃斑水腫。此外，進(jìn)行眼壓監(jiān)測(cè)及并發(fā)癥觀察發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療不同時(shí)間眼壓均無(wú)明顯改變，觀察組一過(guò)性眼壓上升發(fā)生率略低于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與湯蘭蘭等[26]提出的曲安奈德增加高眼壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在差別，可能與樣本數(shù)量少、隨診時(shí)間短有關(guān)，但同樣證實(shí)加用益氣活血化瘀湯對(duì)眼壓無(wú)負(fù)面影響，安全可行，彰顯了傳統(tǒng)中醫(yī)藥在眼底疾病治療中的特色及優(yōu)勢(shì)。另外，進(jìn)行短期復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，觀察組治療3mo無(wú)復(fù)發(fā)病例，對(duì)照組復(fù)發(fā)3眼，考慮與隨訪時(shí)間較短有關(guān)，后續(xù)需進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，補(bǔ)充不同療法對(duì)疾病復(fù)發(fā)的影響。

綜上，益氣活血化瘀湯聯(lián)合曲安奈德及532nm氬激光治療BRVO繼發(fā)ME整體療效肯定，可改善患者視力，減輕黃斑水腫程度，加速眼底出血滲出吸收，但本組樣本量少，觀察時(shí)間短，存在一定的局限性，對(duì)中西藥治療可能存在的協(xié)同或互補(bǔ)作用尚待擴(kuò)充病例及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間證實(shí)。