脾多肽聯(lián)合FOLFIRI方案對(duì)直腸癌患者免疫功能的影響及療效

姜慧員 劉海義 白文啟 王文淵 梁艷杰 王艷 江波

山西省腫瘤醫(yī)院（太原030013）

直腸癌是臨床上最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，我國(guó)直腸癌的發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢(shì)［1］，不僅嚴(yán)重影響患者的身心健康，同時(shí)給家庭和社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2-3］，臨床研究證實(shí)化療是治療直腸癌的重要方法之一［4］。有研究［5］顯示，化療藥物治療疾病的過(guò)程中，增加藥物的不良反應(yīng)，降低患者的免疫功能，進(jìn)而影響患者的治療效果［5］。以往研究顯示脾多肽對(duì)骨髓抑制有保護(hù)作用，但對(duì)直腸癌患者提高機(jī)體免疫力的研究鮮有報(bào)道。本研究回顧性分析我院2017年6月至2018年6月Ⅱ、Ⅲ期直腸癌單純新輔助化療患者臨床資料，探討脾多肽聯(lián)合FOLFIRI化療方案的療效、免疫功能和對(duì)整體治療的不良反應(yīng)，以尋找更為安全、有效的直腸癌新輔助化療方案，提高患者免疫功能，從而提高其生存質(zhì)量。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2017年6月至2018年6月山西省腫瘤醫(yī)院住院病理證實(shí)為Ⅱ期、Ⅲ期的直腸癌患者為研究對(duì)象。根據(jù)患者自己及家屬是否愿意行脾多肽聯(lián)合FOLFIRI化療方案分為兩組，對(duì)照組74例，男48例，女26例，年齡平均（52.46±10.468）歲。治療組74例，男47例，女27例，年齡平均（52.15±10.045）歲。兩組患者在性別、年齡、病理類型（腺癌、黏液腺癌、其他）、分化程度（低分化、中分化、高分化）、臨床分期（Ⅱ期、Ⅲ期）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)腸鏡取活檢和（或）病理，明確診斷為結(jié)直腸癌；（2）病理證實(shí)為Ⅱ期、Ⅲ期的直腸癌患者；（3）ECOG評(píng)分0 ～ 2分；（4）未經(jīng)抗腫瘤治療的患者；（5）化療期間不使用或不同時(shí)使用其他免疫制劑；（6）免疫功能檢查提示指標(biāo)低下；（7）年齡≥18周歲；（8）知情同意本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有其他惡性腫瘤史；（2）對(duì)本方案藥物過(guò)敏；（3）不能耐受化療藥物者；（4）免疫功能缺陷或免疫系統(tǒng)疾病；（5）未能完成整個(gè)周期化療者。

1.2方法由調(diào)查員對(duì)患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。包括（1）一般資料問(wèn)卷：病理類型、分化程度、臨床分期。（2）體力狀況ECOG評(píng)分：是美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）制定的評(píng)價(jià)癌癥患者體力狀況的量表。分為0～5六個(gè)級(jí)別。0分表示活動(dòng)能力完全正常；1分能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)；2分表示能自由走動(dòng)及生活自理，工作能力喪失；3分表示生活部分自理，日間超出一半時(shí)間臥床或坐輪椅；4分表示臥床不起，無(wú)自理能力；5分為死亡。

1.2.1治療方案對(duì)照組：采用FOLFIRI方案：第1天：將180 mg/m2鹽酸伊立替康加至0.9%氯化鈉注射液250 mL中，靜脈滴注2 h；第1～2天：200 mg/m2亞葉酸鈣加至5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈滴注；5-氟尿嘧啶（5-Fu）400 mg/m2靜脈推注。5-Fu 600 mg/m2持續(xù)微量化療泵滴注22 h；2周為1個(gè)新輔助化療周期，共3個(gè)化療周期。

治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予脾多肽注射液（吉林豐生制藥有限公司，規(guī)格：2 mL）治療：10 mL溶于0.9%氯化鈉注射液500 mL，靜脈滴注，每日1次，第1～10日，完成3個(gè)化療周期。

兩組患者均進(jìn)行結(jié)直腸癌根治術(shù)治療，均完成3個(gè)化療周期。

1.2.2觀察指標(biāo)療效觀察：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIS（1.1版）進(jìn)行評(píng)估，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。以完全緩解+部分緩解為有效率，以完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定計(jì)算疾病控制率。

不良反應(yīng)觀察：美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）2009年不良事件通用毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTC）4.0版進(jìn)行分級(jí)，分為0～Ⅳ級(jí)。不良反應(yīng)：血細(xì)胞減少：包括血小板減少、白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少；消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉；肝功能異常：膽紅素升高、肝酶普升高；腎功能異常：肌酐增高、蛋白尿、血尿；心功能異常：心率異常、心肌缺血或梗死、高血壓、心包炎、低血壓；電解質(zhì)紊亂：高血糖、低血糖、高鈣血癥、低鈣血癥、低鈉血癥、高鈉血癥、高鉀血癥、低鉀血癥；皮膚黏膜反應(yīng)：口腔黏膜炎、脫發(fā)、皮膚過(guò)敏；神經(jīng)毒性反應(yīng)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；兩組不良事件通用毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的資料采用Z檢驗(yàn)；正態(tài)分布計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)雙側(cè)檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1療效評(píng)估治療組74例中完全緩解4例，部分緩解53例，疾病穩(wěn)定13例，疾病進(jìn)展4例，有效率77.03%（57/74），疾病控制率94.59%（70/74）；對(duì)照組74例化療后完全緩解1例，部分緩解38例，疾病穩(wěn)定22例，疾病進(jìn)展13例，有效率52.70%（39/74），疾病控制率82.43%（61/74），兩組治療療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效比較Tab.1 Comparison of curative effect between two groups例（%）

2.2兩組患者化療后不良反應(yīng)比較結(jié)果顯示，兩組患者在白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能損傷、腎功能損傷、食欲減退等不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較Tab.2 Comparison of adverse reactions between two groups 例

2.3兩組患者治療前免疫功能比較結(jié)果顯示，化療前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、NK差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），兩組均衡可比。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前免疫功能比較Tab.3 Comparison of immune function between two groups before treatment ± s

表3 兩組患者治療前免疫功能比較Tab.3 Comparison of immune function between two groups before treatment ± s

指標(biāo)CD3+CD4+CD8+NK治療組50.00±4.435 30.88±2.956 26.97±2.013 7.347±1.020對(duì)照組48.96±4.621 30.54±2.820 26.46±2.015 7.315±1.207 t值1.397 0.711 1.551 0.177 P值0.164 0.478 0.123 0.860

2.4兩組患者治療后免疫功能比較結(jié)果顯示，兩組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+、NK差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且兩組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+、NK差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者化療后免疫功能比較Tab.4 Comparison of immune function between two groups after chemotherapy ± s

表4 兩組患者化療后免疫功能比較Tab.4 Comparison of immune function between two groups after chemotherapy ± s

指標(biāo)CD3+CD4+CD8+NK CD3+差值CD4+差值CD8+差值NK差值治療組70.32±5.836 43.28±4.525 21.89±1.976 9.922±1.151 20.32±6.147 12.41±5.203-5.08±1.710 2.574±0.787對(duì)照組57.22±6.445 34.53±2.706 24.69±1.930 7.988±0.948 8.26±5.579 3.99±3.000-1.77±1.618 0.673±0.348 t值12.969 14.287-8.712 11.151 12.505 12.059-12.097 18.995 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

3 討論

近年來(lái)，隨著對(duì)直腸癌的深入研究，新輔助化療逐漸被應(yīng)用于臨床。近年來(lái)關(guān)于術(shù)前新輔助化療治療進(jìn)展期直腸癌的研究較多，但新輔助化療后直腸癌患者大多數(shù)免疫功能低下，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高。脾多肽注射液是一種免疫調(diào)節(jié)劑，能提高患者免疫能力，有效調(diào)節(jié)患者免疫系統(tǒng)，以往多報(bào)道脾多肽注射液對(duì)晚期卵巢癌患者骨髓抑制的保護(hù)作用［6］、對(duì)肺癌患者化療后骨髓抑制的保護(hù)［7］、提高HJ-PI01的抗腫瘤活性［8］中，且多報(bào)道不同基因在直腸癌患者中的表達(dá)［9-11］，對(duì)于脾多肽聯(lián)合FOLFIRI方案對(duì)直腸癌免疫功能影響和不良反應(yīng)鮮有報(bào)道。本研究擬通過(guò)探討脾多肽聯(lián)合FOLFIRI方案對(duì)直腸癌治療的療效、免疫功能和不良反應(yīng)，為臨床治療提供客觀依據(jù)。

結(jié)果顯示，兩組患者治療后 CD3+、CD4+、CD8+、NK差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+、NK差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與相關(guān)研究結(jié)果一致［12］。脾多肽注射液為提取于健康小牛脾臟的無(wú)菌水溶液，為分子量＜6 kDa的多肽、游離氨基酸、核酸、總糖的無(wú)菌水溶液。脾多肽激活并增強(qiáng)非特異性免疫功能，加快T淋巴細(xì)胞成熟，激活未致敏的淋巴細(xì)胞，使其成為致敏的淋巴細(xì)胞，且通過(guò)激活單核細(xì)胞的蛋白激酶從而介導(dǎo)細(xì)胞分裂增生，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，從而有效調(diào)節(jié)患者免疫系統(tǒng)，提高患者免疫能力。以往研究表明，胎盤(pán)多肽對(duì)骨髓抑制有保護(hù)作用，從而改善身體虛弱，降低患者的不良反應(yīng)。

本研究還顯示，兩組患者在白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能損傷、腎功能損傷、食欲減退等不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因可能是本研究選擇患者新輔助治療期間，觀察時(shí)間較短，因此不能完全觀察不良反應(yīng)的情況。

研究顯示，兩組患者治療后，治療組74例中完全緩解4例，部分緩解53例，疾病穩(wěn)定13例，疾病進(jìn)展4例，有效率77.03%（57/74），疾病控制率94.59%（70/74）；對(duì)照組74例化療后完全緩解1例，部分緩解38例，疾病穩(wěn)定22例，疾病進(jìn)展13例，有效率52.70%（39/74），疾病控制率82.43%（61/74），兩組治療療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與CAROLA等［13］的研究結(jié)果一致。該方案中亞葉酸鈣屬于作葉酸拮抗劑的解毒劑，是四氫葉酸的甲酰衍生物，主要用于高劑量甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等的解救葉酸拮抗劑解毒劑，與尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用，可提高氟尿嘧啶的療效。氟尿嘧啶其代謝物能夠通過(guò)偽代謝的形式進(jìn)入RNA、DNA內(nèi)干擾細(xì)胞功能。伊立替康水溶性好、毒性低，阻斷癌細(xì)胞DNA復(fù)制，并抑制其修復(fù)DNA缺口，使癌細(xì)胞凋亡。伊立替康與其他抗腫瘤藥物間具有較好的協(xié)同作用。

本研究仍存在不足，未做到隨機(jī)對(duì)照，納入的病例相對(duì)簡(jiǎn)單，需要進(jìn)一步完善，且未對(duì)患者的遠(yuǎn)期生存期及生活質(zhì)量進(jìn)行隨訪，筆者將在后續(xù)的研究中進(jìn)行更深一步的研究。