固有淋巴細(xì)胞在病毒感染性疾病中作用的研究進(jìn)展

李倩文 白 羽 卞正穎 高 悅 郭 薇 田 野

（1.中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，中國藥科大學(xué)江蘇省生物藥物成藥性研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，江蘇 南京 210008）

固有淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cells，ILCs）最初作為CD4+T細(xì)胞亞群的鏡像細(xì)胞而被廣泛研究，但是近年來研究發(fā)現(xiàn)ILCs的功能具有多樣性。一方面有研究發(fā)現(xiàn)ILCs可通過與上皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和纖維母細(xì)胞等組織細(xì)胞相互作用影響組織發(fā)育、代謝和穩(wěn)態(tài)等過程[1]；另一方面ILCs可以像Th細(xì)胞亞群一樣分泌細(xì)胞因子調(diào)控機(jī)體免疫，但是由于ILCs的分布特點(diǎn)及其表面不表達(dá)T細(xì)胞受體和B細(xì)胞受體，它可以迅速分泌細(xì)胞因子抵抗病原體入侵并修復(fù)受損組織[2]。此外ILCs可通過直接或間接與T或B細(xì)胞相互作用影響其生物學(xué)功能，調(diào)控機(jī)體適應(yīng)性免疫，從而參與自身免疫性疾病、腫瘤和病毒或細(xì)菌感染性疾病的發(fā)生發(fā)展[2]。本文將從ILCs的分類及其可塑性、ILCs的適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)作用和其在抗病毒免疫中的作用來綜述ILCs的研究進(jìn)展。

1 固有淋巴細(xì)胞分類及其可塑性

1.1 ILCs分類 ILCs是由淋巴祖細(xì)胞（common lymphoid progenitor cells，CLP）分化而來的一類具有淋巴細(xì)胞形態(tài)的異質(zhì)性細(xì)胞群體，與常規(guī)T或B細(xì)胞不同的是ILCs表面缺乏T細(xì)胞受體或B細(xì)胞受體，但存在著白介素-7受體α（interleukin 7 receptor α subunit，IL7Rα，即 CD127）和IL-2Rα（CD25）的表達(dá)[2-3]。根據(jù)其是否具有細(xì)胞毒性可將其分為自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK細(xì)胞）和輔助性ILC。輔助型ILCs與Th細(xì)胞具有相同的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子和主要效應(yīng)細(xì)胞因子，因此又被稱為Th細(xì)胞的“鏡像細(xì)胞”[3]。根據(jù)Th細(xì)胞亞群的分類方法，輔助性ILCs又可以分為ILC1、ILC2、ILC3。在核因子白介素3調(diào)節(jié)蛋白（nuclear factor interleukin-3-regulated protein，NFIL3）的調(diào)控下，CLP分化為固有淋巴細(xì)胞前體從而失去分化成T、B細(xì)胞的潛能，固有淋巴細(xì)胞前體可發(fā)育成為輔助型ILC前體，在轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下進(jìn)一步分化成為ILC1、ILC2、ILC3亞群（見圖1），其各個(gè)亞群具體的相關(guān)活化分子、分布特點(diǎn)及表型見表1。ILCs細(xì)胞亞群之間的平衡與免疫穩(wěn)態(tài)息息相關(guān)。一方面，ILCs細(xì)胞過度激活會(huì)導(dǎo)致炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)生；另一方面，由于ILCs的組織駐留性，其在病原體入侵時(shí)可迅速釋放細(xì)胞因子參與病原體的清除。

圖1 ILCs亞群的分化和轉(zhuǎn)分化過程

表1 人和小鼠體 內(nèi)各個(gè)ILC亞群的特征

1.1.1 NK細(xì)胞 NK細(xì)胞是最早發(fā)現(xiàn)的固有淋巴細(xì)胞，主要通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和釋放穿孔素、顆粒酶發(fā)揮抗病毒和腫瘤殺傷作用。固有淋巴細(xì)胞前體分化成NK細(xì)胞依賴于轉(zhuǎn)錄因子Eomes和T-bet，且IL-12、IL-18和IL-15的協(xié)調(diào)刺激可誘導(dǎo)NK細(xì)胞分泌γ干擾素（IFN-γ）。NK細(xì)胞在靜息狀態(tài)下低表達(dá)CD56，不表達(dá)CD16，經(jīng)刺激活化后轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂屑?xì)胞毒性的CD56dimCD16+的NK細(xì)胞，從而參與腫瘤和抗病毒免疫[8]。

1.1.2 ILC1細(xì)胞 盡管ILC1和NK細(xì)胞的分化成熟都依賴于T-bet,且二者都能分泌IFN-γ，但是ILC1的分化成熟獨(dú)立于Eomes且不具有或者具有較低的細(xì)胞毒性，它主要通過分泌IFN-γ、IL-2和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子參與免疫調(diào)控，進(jìn)而參與胞內(nèi)菌、寄生蟲和病毒的清除。ILC1是由共同輔助淋巴樣細(xì)胞前體在GATA-3的調(diào)控下分化而來的，但是T-bet在維持ILC1表型及功能方面發(fā)揮重要作用。ILC1主要駐留在人扁桃體和腸道固有層內(nèi)，在病原體入侵時(shí)組織微環(huán)境中IL-12和IL-18水平顯著增加，可刺激ILC1迅速分泌IFN-γ參與抗病毒和抗細(xì)菌免疫。盡管大部分ILC1不具有細(xì)胞毒性，但是少量組織中駐留的ILC1表面會(huì)表達(dá)細(xì)胞毒性受體NKp44、NKp46和CD56，從而具有輕微的細(xì)胞毒作用[8]。

1.1.3 ILC2細(xì)胞 ILC2最早由DR等在2010年發(fā)現(xiàn)，其關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子為GATA-3，主要通過分泌2型細(xì)胞因子如IL-5、IL-13等介導(dǎo)2型炎癥反應(yīng)，進(jìn)而參與哮喘、過敏、慢性鼻竇炎合并鼻息肉等疾病的發(fā)生發(fā)展[5]。此外ILC2還可通過分泌表皮生長因子受體配體雙調(diào)蛋白修復(fù)病毒或者細(xì)菌感染后的受損組織。ILC2主要存在于腸道組織、皮膚和呼吸道的黏膜組織中，其表面高表達(dá)IL-25受體（IL-17RB）、IL-33受體（ST2）、CRTH2和 CD161。病原體入侵引起微環(huán)境中的上皮細(xì)胞釋放IL-25、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)，促進(jìn)ILC2分泌IL-13和IL-5，進(jìn)而影響組織微環(huán)境中的免疫穩(wěn)態(tài)。

1.1.4 ILC3和淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞（lymphoid tissue inducer cells，LTi） ILC3的分化和功能維持依賴于RORγt，主要通過分泌3型細(xì)胞因子IL-17A和IL-22發(fā)揮免疫調(diào)控作用，調(diào)節(jié)腸道免疫[6]。根據(jù)其細(xì)胞表面是否表達(dá)趨化因子CCR6，ILC3可以分為CCR6-LTi和CCR6+ILC3[7]。LTi是最早發(fā)現(xiàn)的一類3型ILC細(xì)胞，LTi可在腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和淋巴毒素β的刺激下促進(jìn)胚胎時(shí)期淋巴組織的形成，且在出生后機(jī)體淋巴結(jié)和PP結(jié)（Peyer's patches）的形成中發(fā)揮重要作用[6]。除了LTi，根據(jù)其天然細(xì)胞毒性受體（natural cytotoxicity receptor，NCR）NKp46、NKp44和NKp30的表達(dá)量，人ILC3可進(jìn)一步分為NCR+ILC3和NCR-ILC3兩個(gè)細(xì)胞亞群[7]。人腸道總ILC中的70%均為NCR+ILC3，其表面高表達(dá)NKp44，低表達(dá)NKp46，主要通過分泌IL-22促進(jìn)腸道炎癥。小鼠NCR+ILC3表面高表達(dá)NKp46，其他表型和功能與人NCR+ILC3相似。NCR-ILC3主要分布在皮膚、腸道和上皮組織中，主要通過分泌IL-17A促進(jìn)炎癥發(fā)生，進(jìn)而加劇結(jié)腸炎的發(fā)生。此外在IL-1β和IL-23的刺激下，NCR-ILC3在體外可以轉(zhuǎn)變?yōu)镹CR+ILC3。

1.1.5 其他ILCs亞群 Wang等[7]在2017年發(fā)現(xiàn)了一類新型ILC細(xì)胞亞群，并將其命名為調(diào)節(jié)性ILC（regulatory ILC，ILCreg），它主要通過分泌IL-10和TGF-β緩解腸道炎癥。一方面，這類細(xì)胞不表達(dá)CD4和Foxp3，高表達(dá)CD25、IL-2R、Sca-1和CD90等ILC細(xì)胞特征分子，另一方面，ILCreg的分化成熟依賴于轉(zhuǎn)錄因子Id3和Sox4，但是不表達(dá)T-bet、Eomes、GATA-3和RORγt等其他ILC細(xì)胞亞群的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。ILCreg不僅可以通過分泌IL-10直接抑制腸道炎癥，還可以抑制ILC1和ILC3分泌IFN-γ和IL-17A，進(jìn)一步緩解炎癥反應(yīng)[9]。此外Crome 等[10]在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了一群CD56+CD3-IL-22+的ILC細(xì)胞。與NK細(xì)胞表征類似，這些細(xì)胞表面高表達(dá)NKp46，但是只具有輕微細(xì)胞毒殺傷作用，主要通過分泌IL-22抑制腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的功能，從而介導(dǎo)腫瘤免疫耐受。隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，大數(shù)據(jù)分析將會(huì)幫助我們更加細(xì)致地了解ILC細(xì)胞分類及其生物學(xué)功能，發(fā)現(xiàn)更多的ILC細(xì)胞亞群。成熟的ILCs在特定組織中發(fā)揮相應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)作用，但是在特定的應(yīng)激條件下ILCs的表型和功能會(huì)發(fā)生改變，以維持微環(huán)境中ILCs的平衡。

1.2 ILCs的可塑性 成熟的ILC存在可塑性，即在特定的應(yīng)激條件下，其細(xì)胞形態(tài)和功能會(huì)發(fā)生改變，轉(zhuǎn)分化為其他類型的ILC細(xì)胞亞群，從而打破機(jī)體ILCs亞群和免疫反應(yīng)之間的平衡，進(jìn)而影響疾病的發(fā)生發(fā)展。其可塑性主要表現(xiàn)為3個(gè)方面：①在特定免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)下，ILC3具有向ILC1轉(zhuǎn)分化的潛能。有研究發(fā)現(xiàn)，克羅恩病患者腸道固有層中富含ILC1，而腸道微環(huán)境中的IL-12可以進(jìn)一步誘導(dǎo)人ILC3轉(zhuǎn)分化為ILC1從而分泌大量的IFN-γ，進(jìn)而參與腸道炎癥的發(fā)生，此外在體外該轉(zhuǎn)分化過程可在IL-23/IL-1β/視黃酸的協(xié)同刺激下被逆轉(zhuǎn)[11]。②ILC2也具有向ILC1轉(zhuǎn)分化的潛能。在慢性阻塞性肺病患者的肺部組織中IL-1β和IL-12的水平顯著上升，促使ILC2向分泌IFN-γ的ILC1細(xì)胞轉(zhuǎn)變，進(jìn)一步加重肺部炎癥反應(yīng)，但是該過程可被招募而來的嗜酸粒細(xì)胞所分泌的IL-4逆轉(zhuǎn)[12]。此外在鼻竇炎患者的鼻息肉組織中也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象，表明ILC2和嗜酸粒細(xì)胞之間可能存在著交叉調(diào)控，而這種交叉調(diào)控機(jī)制在由Th2和ILC2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)占主導(dǎo)地位的2型炎癥反應(yīng)的發(fā)生及維持過程中發(fā)揮重要作用[13]。③在特定的應(yīng)激條件下，ILC2具有向ILC3轉(zhuǎn)分化的潛能。Krabbendam等[14]利用金黃色葡萄球菌感染的鼻息肉上皮細(xì)胞和ILC2體外共孵育，發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞分泌的IL-1β、IL-23和TGF-β可促使ILC2轉(zhuǎn)分化為分泌IL-17A的ILC3。且在金黃色葡萄球菌感染引起的囊性纖維化患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，IL-17A+ILC3顯著上升，而ILC2幾乎耗竭，表明ILC2向ILC3的轉(zhuǎn)分化與囊性纖維癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。雖然目前有大量研究報(bào)道ex-ILC1/ILC3可在IL-4的誘導(dǎo)下恢復(fù)ILC2的表征及功能，但是針對真正的ILC1或者ILC3是否具有向ILC2轉(zhuǎn)分化的潛能目前尚無報(bào)道。

2 ILCs在適應(yīng)性免疫中的作用

ILCs主要分布于黏膜組織，通過介導(dǎo)級聯(lián)放大的炎癥反應(yīng)參與早期的免疫監(jiān)視和調(diào)節(jié)。當(dāng)病原體入侵時(shí)，一方面組織微環(huán)境中的上皮細(xì)胞或者基質(zhì)細(xì)胞會(huì)分泌大量趨化因子和細(xì)胞因子，另一方面微環(huán)境中的髓系細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，招募ILCs并促進(jìn)ILCs的活化；活化的ILCs可通過分泌細(xì)胞因子、抗原提呈和受體介導(dǎo)的細(xì)胞相互作用等方式調(diào)控T或B細(xì)胞的分化和功能，進(jìn)一步影響機(jī)體適應(yīng)性免疫。下面我們主要介紹ILCs與B細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞亞群之間的相互作用。

2.1 ILCs和CD4+T細(xì)胞的相互作用 一方面，ILC和CD4+T細(xì)胞功能相似，但兩者介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在時(shí)間和空間上功能互補(bǔ)，這種互補(bǔ)性在適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[15]。在時(shí)間上，組織駐留ILCs在其遷移前誘發(fā)組織微環(huán)境免疫，而多數(shù)CD4+T細(xì)胞必須首先表達(dá)歸巢受體，并從次級淋巴器官遷移到效應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)而誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)。在空間上，ILCs在局部位點(diǎn)迅速誘發(fā)免疫反應(yīng)，而后續(xù)激活的CD4+T細(xì)胞可進(jìn)一步誘發(fā)全身或者局部的免疫反應(yīng)。另一方面，ILCs不僅通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子等間接性調(diào)控CD4+T細(xì)胞的遷移、分化和功能，還可以通過MHC II分子-T細(xì)胞受體和CD40L-CD40等介導(dǎo)的相互作用直接影響CD4+T細(xì)胞的分化和活性[16]。

2.1.1 ILC2和CD4+T細(xì)胞的相互作用 ILC2主要通過以下兩個(gè)方面調(diào)控CD4+T細(xì)胞功能（見圖2）：①ILC2主要通過分泌細(xì)胞因子調(diào)控Th2或者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的分化和功能[17]。例如在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，ILC2通過分泌IL-13招募樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞），進(jìn)而促進(jìn)Th2分泌IL-4或者誘發(fā)Th2介導(dǎo)的記憶免疫。此外ILC2通過分泌IL-4抑制Treg的免疫抑制作用，進(jìn)而加劇食物過敏反應(yīng)[17]。②ILC2通過MHC II分子-T細(xì)胞受體、OX40L-OX40、PD-L1-PD-1或 者 ICOS-ICOSL介 導(dǎo)的相互作用影響Th2或者Treg細(xì)胞的功能[18-20]。有研究發(fā)現(xiàn)，ILC2可作為抗原提呈細(xì)胞將抗原肽呈遞給na?ve CD4+T細(xì)胞，促進(jìn)Th2細(xì)胞偏極化[18]。Schwartz等[19]發(fā)現(xiàn)，ILC2細(xì)胞表面PD-L1與na?ve CD4+T細(xì)胞表面PD-1的結(jié)合不僅不會(huì)抑制CD4+T細(xì)胞激活，還可以促進(jìn)GATA-3的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)Th2細(xì)胞分化。此外有研究表明ILC2可通過ICOS-ICOSL相互作用激活Treg細(xì)胞[17]。

圖2 ILC2和T細(xì)胞或B細(xì)胞之間的相互作用

2.1.2 ILC3和CD4+T細(xì)胞的相互作用 ILC3主要通過以下兩個(gè)方面調(diào)控T細(xì)胞功能（見圖3）：①ILC3主要通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子等調(diào)控T細(xì)胞的遷移、分化和功能[6]。例如，LTi通過分泌胎兒淋巴毒素a招募CD4+T細(xì)胞遷移到腸道PPs中，進(jìn)而促進(jìn)B細(xì)胞分泌IgA[16]。此外小腸組織內(nèi)的ILC3通過分泌大量IL-2維持Treg細(xì)胞的免疫抑制功能[21]。②ILC3可通過MHC II分子-T細(xì)胞受體、OX40L-OX40和CD30L-CD30等的結(jié)合直接影響CD4+T細(xì)胞遷移、分化和功能[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道ILC3可通過激活芳香烴受體信號(hào)抑制Th17介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。LTi可通過其細(xì)胞表面的OX40L結(jié)合記憶性CD4+T細(xì)胞表面的OX40，從而激活免疫記憶。Von Burg等[23]發(fā)現(xiàn)外周血中的NCR-ILC3s可在體外攝取抗原，并通過MHC II分子將抗原呈遞給CD4+T細(xì)胞，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的活化和增殖。

2.2 ILCs和B細(xì)胞的相互作用 ILCs不僅可以調(diào)控T細(xì)胞功能，還可以影響B(tài)細(xì)胞的生存，分化成熟，增殖和分泌IgA、IgG、IgM和IgE的能力（見圖2和圖3）。例如有研究發(fā)現(xiàn)普通變異型免疫缺陷?。╟ommon variable immunodeficiency）患者體內(nèi)ILC2水平和IgD+IgM+MZ B細(xì)胞水平呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系[24]。此外, Drake等[20]將IL-33刺激活化的ILC2和B細(xì)胞共孵育，發(fā)現(xiàn)ILC2不僅可以促進(jìn)B1和B2細(xì)胞的增殖，還可以增強(qiáng)其IgM、IgG1、IgA和IgE的分泌。ILCs主要通過以下2個(gè)方面調(diào)控B細(xì)胞分化、生存和功能（見圖2）：①ILCs通過分泌IL-5等細(xì)胞因子或者趨化因子間接調(diào)控B細(xì)胞功能；在伴有胸膜炎癥小鼠模型中發(fā)現(xiàn)棉鼠絲蟲（Litomosoides sigmodontis）感染引起脂肪相關(guān)淋巴細(xì)胞集群（fatassociated lymphoid clusters）基質(zhì)細(xì)胞分泌IL-33，促進(jìn)ILC2分泌IL-5進(jìn)而增強(qiáng)B細(xì)胞分泌IgM的能力[25]。此外，利用IL-5缺陷型小鼠體內(nèi)的ILC2與B細(xì)胞體外共孵育，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-5-ILC2并不會(huì)影響B(tài)細(xì)胞IgM的分泌[20]。②ILCs可通過受體介導(dǎo)的細(xì)胞相互作用直接調(diào)節(jié)B細(xì)胞的分化和功能。Komlosi等[26]發(fā)現(xiàn)，人扁桃體中的ILC3可通過分泌B細(xì)胞活化因子促進(jìn)B細(xì)胞分泌IL-15，進(jìn)而誘導(dǎo)自身CD40L的表達(dá)，且該CD40L+ILC3可與B細(xì)胞表面CD40相互結(jié)合增強(qiáng)B細(xì)胞存活、增殖和分泌IL-10的能力。另有研究表明，人外周血中的ILC2通過CD40L-CD40的相互結(jié)合直接促進(jìn)B細(xì)胞分泌IgE。此外，在慢性鼻竇炎患者的鼻息肉組織中，ILC2可能通過ICOSICOSL結(jié)合直接誘導(dǎo)B細(xì)胞表達(dá)EBI2（卵泡外漿細(xì)胞表面分子標(biāo)記），表明在不依賴生發(fā)中心介導(dǎo)的B細(xì)胞經(jīng)典活化途徑情況下，ILC2仍可促進(jìn)B細(xì)胞的活化[27]。

圖3 ILC3和T細(xì)胞或B細(xì)胞之間的相互作用

3 ILCs在抗病毒免疫中的作用

組織駐留ILCs在早期免疫監(jiān)視和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。在病毒感染初期，一方面，ILCs可迅速感應(yīng)到微環(huán)境中的危險(xiǎn)信號(hào)，分泌IFN-γ等大量細(xì)胞因子參與黏膜抗病毒免疫[15]；另一方面，ILCs可通過分泌細(xì)胞因子、抗原提呈和配體介導(dǎo)的細(xì)胞相互作用影響T細(xì)胞或B細(xì)胞的遷移、分化和功能，進(jìn)一步調(diào)控機(jī)體固有免疫和適應(yīng)性免疫，影響病毒感染性疾病的發(fā)生發(fā)展[17]。

3.1 ILC1在抗肝炎病毒免疫中的作用 丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）等肝炎病毒感染通常會(huì)引發(fā)肝炎、肝硬化乃至肝癌等疾病。與其他組織駐留ILC1相比，肝臟駐留ILC1細(xì)胞表面高表達(dá)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)的配體（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）和FasL等配體[28]，具有較高的細(xì)胞殺傷毒性，在調(diào)節(jié)肝臟免疫中發(fā)揮重要作用。有研究報(bào)道乙肝患者外周血ILC1水平顯著上升，表明ILC1在HBV感染中發(fā)揮重要作用。一方面肝臟駐留NKG2A+ILC1可消除CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒免疫，引起肝臟內(nèi)HCV或者肝腺病毒的免疫逃逸[29]。此外，在HCV感染患者體內(nèi)，ILC1表面NK細(xì)胞抑制性受體2A（NKG2A）表達(dá)水平升高，阻斷ILC1表面NKG2A受體作用可提高機(jī)體對HCV的清除能力[29]。另外，肝臟駐留ILC1可通過分泌IL-22促進(jìn)肝臟細(xì)胞再生，修復(fù)受損肝臟[30]。cNK還可通過其細(xì)胞表面的TRAIL直接殺傷肝星形細(xì)胞，進(jìn)而防止肝硬化的發(fā)生[31]。但是TRAIL+ILC1是否具有殺傷肝星形細(xì)胞的能力仍待探討?；谝陨涎芯浚ㄟ^靶向抑制肝臟駐留ILC1或其相關(guān)分子可緩解或者治療病毒感染誘發(fā)的肝臟疾病。

3.2 ILC2在抗呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)免疫中的作用 RSV感染通常會(huì)引起下呼吸道感染，進(jìn)而誘發(fā)肺炎、支氣管炎和哮喘，多發(fā)于2歲以下嬰幼兒[32-33]。ILC2主要位于新生兒的肺部和呼吸道黏膜組織，在修復(fù)受損的呼吸道黏膜和維護(hù)肺組織穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。ILC2在抗RSV感染中發(fā)揮雙面作用，一方面在不依賴于適應(yīng)性免疫的情況下，TSLP激活的ILC2通過分泌大量IL-13和IL-5誘發(fā)氣道高反應(yīng)性，引發(fā)哮喘[34]。另一方面在促炎因子IL-12和IL-18的刺激下，ILC2可轉(zhuǎn)分化為ILC1，通過分泌大量的IFN-γ參與RSV的清除[12]。此外，在H1N1等其他呼吸道病毒感染中也發(fā)現(xiàn)ILC2的“雙刃劍”作用，ILC2的功能轉(zhuǎn)變受到雄激素和雌激素信號(hào)的調(diào)節(jié)[35]。基于以上研究，通過靶向抑制ILC2的功能或者促進(jìn)ILC2的轉(zhuǎn)分化可緩解并改善呼吸道病毒感染引起的哮喘或者肺炎等相關(guān)疾病。

3.3 ILC3在抗人類免疫缺陷病毒( human immunodeficiency virus，HIV)免疫中的作用 HIV感染通常會(huì)破壞腸道屏障，導(dǎo)致腸道微生物轉(zhuǎn)移，誘發(fā)全身免疫激活并加劇疾病進(jìn)程[36]。ILC3在調(diào)節(jié)腸道炎癥和維護(hù)腸道免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染患者體內(nèi)ILCs的耗竭與疾病炎癥程度密切相關(guān)，但早期接受抗病毒治療的患者體內(nèi)ILCs水平明顯回升[37]。Kramer等[38]發(fā)現(xiàn)，患者結(jié)腸中的ILC3水平和患者血清中的腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP）和sCD14存在明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，表明ILC3的缺失與HIV患者腸道屏障損壞和腸道微生物轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。此外，在接種猴免疫缺陷病毒（simian immunodeficiency virus，SIV）的SIVmac251疫苗的恒河猴體內(nèi)發(fā)現(xiàn)NCR+ILC3可降低機(jī)體對SIV的敏感度[37]。這些研究都證明了ILC3在抗HIV免疫中的重要作用。目前對HIV患者體內(nèi)ILC3耗竭的原因尚不完全清楚。但是有研究利用人源化小鼠模型證明HIV可能通過激活pDCIFN-I和CD95/FasL途徑介導(dǎo)ILC3的凋亡。感染患者腸道菌群代謝產(chǎn)物可通過TLR3或者TLR4介導(dǎo)的信號(hào)通路誘導(dǎo)ILC3的凋亡，此外ILC3的耗竭可能與機(jī)體長時(shí)間缺乏Th17和Th22等CD4+T細(xì)胞密切相關(guān)[37]?；谝陨涎芯浚ㄟ^抑制ILC3凋亡或者重塑ILC3功能可以緩解并改善HIV的疾病進(jìn)程。

4 展 望

近10年來，隨著相關(guān)研究的不斷深入，人們對ILCs的分類、分化發(fā)育、細(xì)胞和生物學(xué)功能及其在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用有了更進(jìn)一步的了解。ILCreg的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步完善了ILCs家族成員，但未來我們?nèi)孕杞Y(jié)合高通量測序技術(shù)進(jìn)一步探討ILCs的分類和分化發(fā)育圖譜，完善ILCs的家族圖譜。

鑒于不同ILCs亞群的分布特點(diǎn)及其在免疫監(jiān)視、免疫維護(hù)、穩(wěn)態(tài)維持和組織修復(fù)中的重要作用，ILCs細(xì)胞有望成為病毒感染性疾病的治療靶點(diǎn)。通過抑制或阻斷ILCs的活性及相關(guān)因子的表達(dá)，有助于緩解和治療過敏性哮喘或慢性炎癥相關(guān)疾病，而激活I(lǐng)LCs活性可幫助機(jī)體抵抗病原體入侵或修復(fù)受損組織。例如，由于ILCs表面表達(dá)PD-1、CD160和CD96等分子[5]，因此可通過相應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活I(lǐng)LCs的功能，增強(qiáng)其抗病毒或腫瘤活性。此外也可利用相應(yīng)細(xì)胞因子抗體抑制ILCs活性，用于治療過敏性哮喘和慢性炎癥性疾病。但是由于目前對ILCs亞群的分化發(fā)育尚未完全清楚，限制了ILCs亞群特異性治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。

此外在特定的應(yīng)激條件下，成熟的ILCs會(huì)轉(zhuǎn)分化為其他類型的ILCs細(xì)胞亞群從而打破機(jī)體ILCs亞群和免疫反應(yīng)之間的平衡，進(jìn)而影響疾病的發(fā)生發(fā)展，但是對其具體的轉(zhuǎn)分化機(jī)制和調(diào)控信號(hào)目前尚不清楚。因此未來針對調(diào)控ILCs轉(zhuǎn)分化的靶點(diǎn)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)將為RSV感染誘發(fā)的哮喘等病毒感染性疾病的治療提供新的研究方向。