基于臨床數(shù)據(jù)的胃癌篩查模型研究

楊榮，陳譽(yù)，高紅梅，陳先來

1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南長沙410078；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，湖南長沙410013；3.中南大學(xué)信息安全與大數(shù)據(jù)研究院，湖南長沙410083；4.中南大學(xué)醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用技術(shù)國家工程實(shí)驗(yàn)室，湖南長沙410083

前言

降低胃癌的發(fā)病率和死亡率是亟待解決的重大公共衛(wèi)生問題。2018年前9個月，美國胃癌患者死亡11 433例［1］。2015年我國胃癌發(fā)病例數(shù)約為67.9萬，其發(fā)病例數(shù)僅次于肺癌（73.3 萬例）［2］。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個多因素參與、多步驟演變的復(fù)雜病理過程，包括人口學(xué)、感染、生活飲食、遺傳和環(huán)境等［3］。年齡、性別是胃癌的重要人口學(xué)因素，隨著年齡增長，胃癌發(fā)病率和死亡率亦越來越高，男性的胃癌發(fā)病率和死亡率均高于女性［4］。高鹽飲食［5］、腌熏煎烤炸食品［3］與胃癌關(guān)系密切。IARC、WHO 均將Hp歸為Ⅰ類致癌因子，Hp感染與胃癌的發(fā)生存在相關(guān)性［6-7］。流行病學(xué)資料顯示部分胃癌有家族聚集傾向［8］。精神心理社會因素（如精神刺激或抑郁）、免疫因素等可能與胃癌發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)［9］。其它致病風(fēng)險包括糖尿?。?0］、慢性萎縮性胃炎［11］等。

胃癌的生存率與腫瘤進(jìn)展情況密切相關(guān)，早期胃癌5年存活率可達(dá)90%［12］，而進(jìn)展期胃癌5年存活率低于30%［13］。然而，絕大多數(shù)胃癌早期癥狀不明顯，與胃炎、胃潰瘍等慢性胃部疾病相混淆，很難早期發(fā)現(xiàn)，容易導(dǎo)致漏診和誤診。目前，胃癌的臨床診斷方法大致有以下幾類：（1）實(shí)驗(yàn)室檢查。包括：①血常規(guī)檢查。血紅蛋白、紅細(xì)胞、紅細(xì)胞壓積等指標(biāo)下降，在早期胃癌篩查中有一定的價值。②腫瘤標(biāo)志物測定、免疫學(xué)檢查。如血清胃蛋白酶原Ⅰ及胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ之比［14］，CEA、CA199、CA125、CA724等［15］癌類相關(guān)抗原及單克隆抗體檢測，對胃癌的診斷具有一定價值，但這些檢查的假陽性與假陰性均較高，特異性不強(qiáng)。③大便潛血試驗(yàn)。持續(xù)性大便潛血陽性，對胃癌的診斷有參考價值，可以為發(fā)現(xiàn)胃癌提供線索［16-17］。（2）X線。如果X線鋇餐檢查發(fā)現(xiàn)可疑病變，則進(jìn)一步進(jìn)行內(nèi)鏡檢查。（3）纖維內(nèi)窺鏡檢查。它是胃癌診斷最直接準(zhǔn)確有效的診斷方法，但依賴于設(shè)備和內(nèi)鏡醫(yī)師資源，普通小型醫(yī)療機(jī)構(gòu)難以開展，且費(fèi)用相對較高，具有一定痛苦，患者接受程度較差，難以用于大規(guī)模胃癌篩查。（4）B超。通過超聲檢查，可了解胃部周圍實(shí)質(zhì)性臟器轉(zhuǎn)移，但對于早期胃癌的診斷價值不大。（5）CT 檢查。通過CT 檢查可以了解胃腫瘤侵犯情況，以及與周圍臟器關(guān)系，有無切除可能［18］。此外，呼氣的化學(xué)物質(zhì)分析也對診斷胃癌有價值［19］。以上各類診斷方法，存在特異性不強(qiáng)等問題，需要聯(lián)合考慮。此外，胃癌的篩查還需要考慮危險因素。通過數(shù)據(jù)挖掘，可以從大量信息中提取有用的醫(yī)學(xué)規(guī)則，建立疾病診斷輔助模型，為疾病的篩查、診斷、預(yù)后分析提供支撐。本研究擬以臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，嘗試?yán)脹Q策樹算法，建立胃癌篩查模型，從中提取胃癌的篩查規(guī)則。目的在于通過構(gòu)建良好的篩查模型，輔助胃癌早期診斷，提高胃癌的早期診斷水平。

1 對象與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

本研究選擇胃癌患者作為研究對象，并以非胃部惡性腫瘤及健康體檢者作為對照。研究對象的選擇遵循以下原則：（1）胃癌患者第一出院診斷ICD 編碼為C16 及其下位類；（2）非胃部惡性腫瘤患者第一出院診斷ICD編碼為C及其下位類（C16及其下位類除外）；（3）非惡性腫瘤者為無腫瘤診斷史體檢者。數(shù)據(jù)來源于長沙某3 所三甲醫(yī)院，其中，腫瘤患者數(shù)據(jù)來源于臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)，非腫瘤患者數(shù)據(jù)來源于健康體檢數(shù)據(jù)。基于以上原則，從住院病人中隨機(jī)抽取胃癌患者5 585例［男3 597例，女1 966例，性別不詳22例，年齡（56.96±11.81）歲］，作為胃癌組（A組）；從57 657例非胃部惡性腫瘤住院患者中隨機(jī)抽取6 000例［男3 402例，女2 565例，性別不詳33例，年齡（53.63±14.88）歲］，作為非胃部惡性腫瘤組（B組）；從42 275例健康體檢者中隨機(jī)抽取6 000例［男5 170例，女830例，年齡（40.57±12.51）歲］，作為非惡性腫瘤組（C組）。

本研究數(shù)據(jù)收集范圍的確定遵循以下原則：（1）已有研究顯示可能的胃癌相關(guān)因素；（2）數(shù)據(jù)可以獲??；（3）相關(guān)檢測為常規(guī)經(jīng)濟(jì)性檢測，而非昂貴的特殊檢測；（4）相關(guān)檢測為非侵入性或低侵入性。根據(jù)這些原則，主要收集人口學(xué)信息（性別、年齡）和實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)（血常規(guī)檢測、血脂/肝功能、腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、Hp等），見表1。

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

數(shù)據(jù)來源于多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，異構(gòu)性強(qiáng)，存在名稱不一致、值閾不一致、數(shù)據(jù)冗余、空缺嚴(yán)重等質(zhì)量問題。對此，采取用LOINC統(tǒng)一指標(biāo)、用歸一化方法統(tǒng)一值閾、用相似性度量消除冗余、刪除缺失率大于90%的指標(biāo)等措施，對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。預(yù)處理后數(shù)據(jù)如表2所示。

1.3 特征指標(biāo)的選取

為提高篩查模型的魯棒性，使用Pearson 雙變量相關(guān)性分析（雙尾），對各指標(biāo)與診斷（Diagnosis，非惡性腫瘤取0，非胃部惡性腫瘤取1，胃癌取2）之間相關(guān)性進(jìn)行分析，識別出重要特征變量。與診斷顯著相關(guān)的指標(biāo)如表3所示。

表1 所采集的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)Tab.1 Collected laboratory test indicators

從表3可見，與診斷具有顯著相關(guān)性（P＜0.05）的指標(biāo)包括人口學(xué)因素（性別、年齡）、血液生化指標(biāo)（如ALB、TC、TG）、血常規(guī)檢查指標(biāo)（如Hb、HCT、Lym_Per）、幽門螺桿菌感染（Hp）、胃蛋白酶原（PG1、PG2、PG1_2_PG2）以及癌類相關(guān)抗原（CA153、CA199）等。為了解各指標(biāo)的組間差異顯著性，進(jìn)一步支持特征變量選取，對各指標(biāo)進(jìn)行組間獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，存在組間差異顯著性的指標(biāo)如表4所示。

表2 預(yù)處理后的數(shù)據(jù)示例Tab.2 Examples of data after preprocessing

1.4 胃癌篩查決策樹模型的構(gòu)建

建模變量的選取主要考慮以下因素：①與胃癌診斷的相關(guān)性；②組間差異顯著性；③現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道或臨床實(shí)踐情況。據(jù)此選取以下53 項(xiàng)指標(biāo)用于建模：性別、年齡、RH、AFP、ALB、ALB_2_GLB、APTT、Baso_Cnt、Baso_Per、CA125、CA153、CA199、CEA、DBIL、D_Dimer、Eos_Cnt、Eos_Per、FOB、GLB、Hb、HCT、HDL_C、HDL_C_2_TC、Hp、LDH_L、LDL_C、Lym_Cnt、Lym_Per、MCH、MCHC、MCV、Mono_Cnt、Mono_Per、MPV、Neu_Cnt、Neu_Per、P_LCR、PCT、PDW、PG1、PG1_2_PG2、PG2、PLT、PT、RBC、RDW_CV、TBA、TBIL、TC、TG、TP、TT、WBC。

表3 與診斷具有顯著相關(guān)的指標(biāo)Tab.3 Indicators significantly correlated with diagnosis

疾病篩查屬于典型的分類問題，適合采用決策樹算法建模。因此，先要對數(shù)值型數(shù)據(jù)進(jìn)行離散處理。對于既有上限又有下限的變量，離散為正常（N）、偏低（L）、偏高（H）3種取值，如球蛋白（GLB）；對于只有上限的變量，離散為正常（N）、偏高（H），如癌胚抗原（CEA）。參照WHO方法，年齡離散為青年及以下（＜45歲）、中年（45～59歲）、老年及以上（≥60歲）。

表4 存在組間差異顯著性的指標(biāo)Tab.4 Indicators with significant inter-group differences

每組按照6:4 隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集和測試集。本研究的目的在于確定是否有患胃癌（Diagnosis=2）風(fēng)險，故將C 組（Diagnosis=0）、B 組（Diagnosis=1）合并為一組，作為非胃癌組（合并后Diagnosis=0）。經(jīng)過劃分、合并處理后，訓(xùn)練集包含C 組記錄3 580例、B組記錄3 584例、A 組記錄3 340例；測試集包含C 組記錄2 420例、B組記錄2 416例、A組記錄2 245例。

本研究涉及的數(shù)據(jù)量大，考慮的變量（指標(biāo)）多，故選擇C5.0 作為篩查模型構(gòu)建算法。在模型構(gòu)建時，設(shè)置目標(biāo)變量為診斷（Diagnosis），前面所確定的指標(biāo)作為決策變量。修剪嚴(yán)重性設(shè)置為75，每個子分支的最小記錄數(shù)設(shè)為20，使用分區(qū)數(shù)據(jù)，并使用全局修剪方式，構(gòu)建決策樹模型。

2 結(jié)果

2.1 胃癌篩查模型與決策規(guī)則

從所得模型（圖1）可以發(fā)現(xiàn)，從中可提取51條決策規(guī)則用于胃癌篩查。糖類抗原CA153是識別胃癌的首選指標(biāo)，其次是糖類抗原CA199、癌胚抗原CEA，血常規(guī)指標(biāo)HCT、RDW_CV、Baso_Cnt、Lym_Per以及胃蛋白酶原對于識別胃癌也有重要價值。

2.2 指標(biāo)的重要性

在篩查模型中，重要性排前10 的指標(biāo)依次為CA199、CA153、CEA、HCT、RDW_CV、Baso_Cnt、Lym_Per、PG1_2_PG2、PG2、DBIL，如表5所示。

圖1 胃癌篩查決策樹模型（規(guī)則集，部分）Fig.1 Decision tree model for gastric cancer screening(rule set,partial)

2.3 胃癌篩查模型性能評估

基于預(yù)測的準(zhǔn)確性，利用訓(xùn)練集和測試集分別對所建模型進(jìn)行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型對于訓(xùn)練集、測試集的準(zhǔn)確率分別為89.58%、89.14%。根據(jù)測試集，利用受試者特征曲線（ROC）對模型進(jìn)行評估，計(jì)算得到的曲線下面積（AUC）為0.809。

表5 對胃癌篩查重要性前10位的指標(biāo)Tab.5 Top 10 indicators for gastric cancer screening ranked by importance

3 分析與討論

3.1 胃癌篩查決策樹模型的性能

利用臨床業(yè)務(wù)數(shù)據(jù)，挖掘得到的胃癌篩查模型（圖1）包含51條決策規(guī)則。評估結(jié)果顯示，模型的整體準(zhǔn)確率超過89%，是一套良好的決策規(guī)則集。

綜合考慮模型篩查的靈敏度和特異性，從ROC曲線形狀和曲線下面積（AUC=0.809）可以發(fā)現(xiàn)，所建模型具有良好的胃癌風(fēng)險識別能力。

從規(guī)則的置信度來看，大多數(shù)規(guī)則具有較高的置信度，如以下規(guī)則的置信度為0.999：

CA153=N［Pattern：2］(1,718)

PG1_2_PG2 in［"""L"］［Pattern：2］=＞2.0 (1,601;0.999)

由此可見，本研究所構(gòu)建的胃癌篩查模型具有良好的分類性能和實(shí)用價值。

3.2 胃癌篩查指標(biāo)的價值

從相關(guān)性分析（表3）、組間獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（表4）以及決策樹模型（圖1）結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)一些關(guān)于胃癌篩查指標(biāo)的有趣規(guī)律。

3.2.1 人口學(xué)因素年齡和性別等人口學(xué)因素是胃癌的危險因素［3］。胃癌組（A 組）男性3 597例，女性1 966例，男女比例為1.83：1，與2008年IARC數(shù)據(jù)［20］相近。性別與胃癌診斷具有顯著相關(guān)性（P＜0.05），獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果也發(fā)現(xiàn)性別在胃癌組（A 組）、非胃部惡性腫瘤組（B組）、非惡性腫瘤組（C組）之間均存在顯著性差異（表4），性別在篩查模型中也是重要的決策屬性之一。這些結(jié)果說明胃癌存在性別顯著性差異，對于胃癌篩查具有一定價值，與已有報(bào)道［4，20］相一致。相關(guān)性分析結(jié)果（表3）顯示，年齡與胃癌發(fā)病密切相關(guān)（P＜0.05），A 組年齡明顯高于C 組，也高于B組，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)A、B、C組之間存在年齡顯著性差異（P＜0.05)。說明年齡是胃癌的重要風(fēng)險因素，其患病率隨年齡增長而上升［3］。然而，年齡在胃癌篩查模型中并未發(fā)現(xiàn)其作用。這可能說明，采用WHO方法對年齡進(jìn)行劃分，并不一定適合于我國胃癌篩查模型研究，這有待進(jìn)一步探索。

3.2.2 血常規(guī)檢查指標(biāo)謝燕等［21］研究認(rèn)為RDW、MPV、Lym_Cnt 等血常規(guī)指標(biāo)對于胃癌的早期診斷具有重要提示作用。本研究的相關(guān)性分析結(jié)果（表3）顯示，部分血常規(guī)檢查指標(biāo)與胃癌診斷具有顯著相關(guān)性，包括Baso_Per、Eos_Cnt、Hb、HCT、Lym_Cnt、Lym_Per、 MCH、 MCHC、 MCV、 Mono_Cnt、Mono_Per、MPV、Neu_Cnt、Neu_Per、P_LCR、PCT、PDW、PLT、RDW_CV、RDW_SD、WBC 等。根據(jù)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果（表4），發(fā)現(xiàn)Hb、HCT、Lym_Cnt、Lym_Per、MCH、MCHC、MCV、MPV、Neu_Cnt、Neu_Per、P_LCR、RDW_CV、TT、WBC在A、B、C 3組之間均存在顯著性差異。 APTT、Baso_Per、Mono_Cnt、Mono_Per、PDW 在非惡性腫瘤組（C 組）與兩個惡性腫瘤組（A 組、B 組）之間存在顯著性差異。PCT、PLT在A組與B組、C組之間均存在顯著性差異。Eos_Cnt、Eos_Per 在B 組與A 組、C 組之間均存在顯著性差異。RBC 僅在C 組與B 組之間存在顯著性差異。Baso_Cnt 僅在C 組與A 組之間存在顯著性差異。在篩查模型中，HCT、Mono_Cnt、Baso_Cnt、PLT、Lym_Per、DBIL、APTT、MCH、Neu_Per 等指標(biāo)進(jìn)入了決策屬性。以上研究結(jié)果說明，血常規(guī)檢查對于胃癌篩查具有一定價值。

3.2.3 血脂/肝功能及其它生化指標(biāo)相關(guān)性分析結(jié)果（表3）顯示，血液生化檢查中的ALB、ALB_2_GLB、 DBIL、 GLB、 HDL_C、 HDL_C_2_TC、LDH_L、LDL_C、TBA、TBIL、TC、TG、TP等與胃癌具有顯著相關(guān)性。獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALB、ALB_2_GLB、DBIL、GLB、HDL_C、HDL_C_2_TC、TBA、TC、TG、TP 在各組之間均存在顯著性差異。LDH_L、LDL_C 在非惡性腫瘤組（C 組）與兩個惡性腫瘤組（A 組、B 組）之間存在顯著性差異，對于識別良惡性腫瘤具有一定價值。TBIL 在A 組與C 組、B組之間均存在顯著性差異，說明TBIL 對于識別胃癌與非胃癌具有一定意義。

在胃癌篩查模型中，血液生化檢查指標(biāo)TP、DBIL、GLB進(jìn)入了決策屬性，對于胃癌的篩查具有重要作用。

3.2.4 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)腫瘤標(biāo)志物是腫瘤診斷的重要指標(biāo)，主要的腫瘤標(biāo)志物包括CA199、CA153、CA125、CEA、AFP、CA724 等。本研究發(fā)現(xiàn)AFP、CA153、CA199 與胃癌診斷具有顯著相關(guān)性，而CEA、CA125 未顯示出顯著相關(guān)性，如表3 所示。獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果（表4）顯示，AFP 在A、B、C 組3 組之間均存在顯著性差異，C 組的CEA 與A、B 組之間均存在顯著性差異，A 組的CA125、CA199 與C、B 組均存在顯著性差異，而B組與A組之間卻不存在顯著性差異，CA153 僅在B 組與A 組之間具有顯著性差異，而在C 組與B、A 組之間均無顯著性差異。在胃癌篩查模型中，發(fā)現(xiàn)CEA、CA153、CA199 均位列重要屬性前3 名（表5）。這些結(jié)果說明，腫瘤標(biāo)志物CA199、CA153、CA125、CEA、AFP 等在胃癌篩查中具有重要作用，但難以單獨(dú)用于胃癌篩查。單一惡性腫瘤所特有的標(biāo)志物至今尚未發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測更具診斷價值［15,22］。通過聯(lián)合使用以上腫瘤標(biāo)志物，可以提高胃癌的鑒別能力，提高胃癌篩查的準(zhǔn)確率。本研究未發(fā)現(xiàn)CA724 在胃癌篩查中的價值，這與Wang等［23］的研究結(jié)果一致。

3.2.5 其它指標(biāo)陳如昌等［24］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OB 對胃癌的診斷和預(yù)后判斷有重要的臨床價值。本研究結(jié)果（表3）顯示，F(xiàn)OB 與胃癌診斷之間存在顯著相關(guān)性。獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果（表4）也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OB 在各組之間均存在差異顯著性，說明FOB 對于胃癌的篩查具有重要價值。Cha 等［25］研究認(rèn)為胃蛋白酶（PG）是胃部癌前病變和早期胃癌的有用標(biāo)志物，文獻(xiàn)［20］也認(rèn)為PG 檢測是一種有用的胃癌檢查標(biāo)志物。本研究中相關(guān)性分析（表3）、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（表4）、決策樹模型（圖1）均提示PG1_2_PG2 在胃癌篩查中具有重要作用?？梢?，胃蛋白酶檢測可作為早期胃癌篩查的手段之一。從相關(guān)性分析結(jié)果看，Hp與胃癌診斷有顯著相關(guān)性，C 組與A、B 組之間存在顯著性差異，但A組與B組之間無顯著性差異，也未進(jìn)入輔助篩查模型的決策變量中，說明Hp對于胃癌篩查作用不充分，與文獻(xiàn)［26］報(bào)道相一致。

4 結(jié)論

綜上可見，對于胃癌篩查，實(shí)驗(yàn)室檢查是一種費(fèi)用低廉、方便有用的工具。有價值的檢測指標(biāo)包括RH、AFP、ALB、ALB_2_GLB、APTT、Baso_Cnt、Baso_Per、CA125、CA153、CA199、CEA、DBIL、D_Dimer、Eos_Cnt、Eos_Per、FOB、GLB、Hb、HCT、HDL_C、 HDL_C_2_TC、Hp、 LDH_L、 LDL_C、Lym_Cnt、Lym_Per、MCH、MCHC、MCV、Mono_Cnt、Mono_Per、MPV、Neu_Cnt、Neu_Per、P_LCR、PCT、PDW、PG1、PG1_2_PG2、PG2、PLT、PT、RBC、RDW_CV、TBA、TBIL、TC、TG、TP、TT、WBC等。其中，CA199、CA153、CEA、HCT、RDW_CV、Baso_Cnt、Lym_Per、PG1_2_PG2、PG2、DBIL 為胃癌篩查的前10 個重要指標(biāo)，胃癌篩查可重點(diǎn)考慮使用這些檢驗(yàn)項(xiàng)目。利用臨床數(shù)據(jù)，通過決策樹算法，可以建立性能良好的胃癌篩查模型，對于提高胃癌篩查水平具有參考價值。