低分割放療聯(lián)合多西他賽治療70歲以上老年晚期非小細胞肺癌臨床觀察

李小龍，王江鵬，陸婉玲

(1.解放軍第323醫(yī)院腫瘤中心，陜西 西安 710054；2.延安市人民醫(yī)院，陜西 延安 716000)

老年非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC)患者合并癥多，常規(guī)放化療完成率低，且70歲以上老年患者較少納入到臨床試驗中，人口統(tǒng)計學專家預測老年NSCLC患者的人數(shù)在未來仍會不斷增加[1-2]。目前尚無充分證據(jù)資料來指導老年腫瘤患者的規(guī)范化治療[3]。在常規(guī)分割劑量模式下，放射治療周期長，老年患者心理負擔重，完成計劃依存性差。本研究回顧性分析了解放軍第323醫(yī)院腫瘤中心自2011年2月至2014年5月接受同步放化療和單純低分割放療對老年晚期非小細胞肺癌治療的療效和毒副反應，為該病的不同放療模式的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2011年2月至2014年5月在解放軍第323醫(yī)院僅接受胸部低分割放療的老年晚期非小細胞肺癌患者的臨床資料，其中，男27例，女26例；年齡70～85歲，中位年齡74歲。均經(jīng)細胞學或組織學證實為非小細胞肺癌，包括鱗癌33例，非鱗癌20例。除外嚴重心、肝、腎疾病、糖尿病、血栓性及出血性疾?。恢委熐熬唇邮芊暖熀突?。

1.2 放射治療

1.2.1 定位方法 患者采用仰臥位，雙手抱肘置額部，體膜固定胸部；采用16排螺旋CT，層厚5 mm、平靜呼吸狀態(tài)下進行CT掃描，掃描上界為下頜骨下緣，下界為腎上腺水平。

1.2.2 靶區(qū)勾畫 分別在肺窗和縱膈窗勾畫肺內(nèi)病灶和引流區(qū)域淋巴結(jié)，腫瘤靶區(qū)(Gross Tumor Volume，GTV)：肺部CT影像可視臨床病灶和淋巴結(jié)最大徑≥1 cm為勾畫標準；臨床靶區(qū)(Clinical Target Volume，CTV)：GTV外放6～8 mm；計劃靶區(qū)(Planning Target Volume，PTV)：CTV基礎(chǔ)上外放3～5 mm，僅行累積野照射。

1.2.3 放療方案 單次劑量2.5 Gy，5次/周，總劑量30～50 Gy。

1.2.4 放療計劃評估 用95%±5%等劑量曲線100%覆蓋計劃靶區(qū)的體積。危及器官限制：患側(cè)肺V20≤25和MLD≤13(單純放療組)；患側(cè)肺V20≤22和MLD≤12(同步放化組)，食管最大劑量不超過38 Gy；脊髓最大劑量不超過35 Gy。

1.3 化療方案

放療方法同單純放療組，放療開始后同步開始多西他賽化療，多西他賽25 mg/m2，加入生理鹽水250 mL靜滴，1次/周，共2～4次，化療前常規(guī)口服地塞米松預防體液潴留，同時應用止吐等對癥支持治療。

1.4 評價

1.4.1 毒副反應評價 根據(jù)RTOG急性放射肺損傷及放射性食管損傷標準評價和常用藥物毒性標準V4.0(CTCAE)。

1.4.2 療效評價 按照國際抗癌聯(lián)盟實體瘤療效判定標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。

1.5 隨訪及統(tǒng)計學方法

根據(jù)患者的病例及復查胸部CT進行隨訪，隨隨訪時間3～28個月，中位隨訪時間11個月。采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件包進行統(tǒng)計學分析，Kaplan-Meier(K-M)法生存分析并繪制生存曲線，預后影響因素單因素分析采用Logrank檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效及生存狀況

近期療效：低分割放療組和同步放化組近期療效分別為64%和67.9%，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；低分割放療組：CR 2例(8%)、PR 14例(56%)、SD 6例(24%)、PD 3例(12%)；同步放化組：CR 3例(10.7%)、PR 16例(57.1%)、SD 7例(25%)、PD 2例(7.1%)。

生存狀況：53例老年晚期NSCLC患者1、2年生存率分別為47.2%和9.4%，中位生存時間11個月。低分割放療組和同步放化療組1、2年生存率分別為44.0%、8.0%和50.0%、10.7%(見表1)。

2.2 毒副反應

放化療同步組血液系統(tǒng)毒性和胃腸道反應發(fā)生率顯著高于放療組(P<0.05)；放化療同步組放射性肺炎和放射性食管炎均高于放療組，但無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(見表2)。

2.3 預后因素分析

單因素分析(見表1)顯示性別、病理類型和治療方式并不影響患者預后(P>0.05)。而治療前KPS≥80分組生存期優(yōu)于<80分組(P<0.002)，放療劑量≥45Gy組生存期優(yōu)于<45Gy組(P<0.096)，肝轉(zhuǎn)移患者預后較非肝轉(zhuǎn)移患者較差(P<0.00)。

表1 53例老年晚期NSCLC患者的臨床特征和生存狀況

表2 毒副反應發(fā)生率

3 討論

肺癌是我國居民最常見的癌癥，發(fā)病率為48.90/10萬，占全部新發(fā)癌癥病例的18.39%。其中非小細胞肺癌占肺癌的80%～85%，據(jù)統(tǒng)計70歲以上肺癌患者占所有肺癌的比例約47%左右[4-5]。

在臨床試驗中，多以70歲作為界定老年患者的年齡下限。因此在臨床實踐中，通常將≥70歲的患者定義為老年患者，而WHO對此年齡界限也給予了認可。隨著年齡的增加，人體的心肺儲備能力、肝腎功能及骨髓造血能力均有不同程度的下降，合并的疾病明顯增加，治療的耐受性也有所下降[6-8]。因此，在治療老年NSCLC患者時需持謹慎態(tài)度，但年齡并不是治療的決定因素。在本回顧性分析中，選取了本院≥70歲作為研究對象，以治療前一般體力狀態(tài)(Karnofsky評分，KPS評分)≥80作為分層，研究顯示，療前KPS≥80取得較好的兩年OS(22.7%)，進一步分析發(fā)現(xiàn)，KPS評分較高的老年晚期NSCLC患者選擇同步放化療較多。本研究結(jié)果提示，在老年晚期NSCLC患者中，療前KPS評分高低可能對決定患者采用同步或單獨一種抗腫瘤治療模式選擇有重要參考因素。因此，在臨床治療實踐工作中，針對老年NSCLC患者，這一特殊群體我們更應關(guān)注其“功能年齡”。

Fairchild等[9]對13項關(guān)于晚期NSCLC患者的姑息性放療的臨床試驗進行Meta分析得出，按等效生物劑量歸類分為高劑量組和低劑量組，顯示高劑量組的總體癥狀改善率、1年生存率(overallsurvival，OS)顯著優(yōu)于低劑量組，2年OS也存在提高的傾向。Ahmad等[10]報道75例老年NSCLC患者行低分割放療，中位劑量65Gy，2.5Gy/次，結(jié)果顯示中位生存時間21.2個月，中位局部無進展時間19.6個月，三級以上放射性肺炎發(fā)生率為4%。本研究中應用低分割三維適形放療模式，采用了與上述文獻相同的劑量分割2.5Gy，并發(fā)現(xiàn)總劑量≥45Gy時，患者預后較好(2年OS為15.0%)，但是單因素預后分析顯示并非獨立預后因素。本研究結(jié)果顯示低分割三維適形放療在老年晚期NSCLC臨床治療中，可以作為一種放射治療的選擇模式，局部較高劑量可能帶來更好的生存獲益。

多西他賽是一種紫杉類化合物抗腫瘤藥，標準劑量下的多西他賽已被證實是目前延長患者生存時間最佳的治療方案，但骨髓抑制較嚴重。周劑量多西他賽療法在不影響療效的同時，患者的不良反應發(fā)生減少，目前體內(nèi)外研究顯示多西他賽具有放療增敏作用，其與放療聯(lián)合治療不能手術(shù)的進展期NSCLC患者的緩解率最高可達80%[11]。Zheng等[12]對150例老年晚期NSCLC不同化療方案的研究顯示，多西他賽單藥化療的有效率為20.0%～25.8%，中位生存期為9.2個月，1年生存率為36.7%。本研究顯示同步放化療組比低分割組并未體現(xiàn)出明顯的2年生存期延長10.7%和8.0%(P>0.491)，但是，血液毒性和胃腸道反應明顯增加，治療期間及治療后較長時間內(nèi)生活質(zhì)量下降較明顯，而兩組均未出現(xiàn)Ⅳ度不良反應。

NSCLC肝轉(zhuǎn)移在易轉(zhuǎn)移器官中居第三位，單純肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率在20%～30%，全身化療為肺癌肝轉(zhuǎn)移的一線治療方案，常規(guī)用藥有鉑類、紫杉醇類、長春瑞濱等，但肝轉(zhuǎn)移患者對全身化、放療敏感性差，有效緩解期短、生存期短，多在7～10個月內(nèi)死亡[13-14]。本研究對老年晚期NSCLC患者以有無肝轉(zhuǎn)移瘤進行分層分析，發(fā)生率為49.1%，發(fā)生率較高是因為本研究將肝轉(zhuǎn)移聯(lián)合其它器官轉(zhuǎn)移均按肝轉(zhuǎn)移歸類，中位生存時間僅為9個月(P<0.00)，肝轉(zhuǎn)移患者預后明顯較差，與上述文獻報道結(jié)果類似。

總之，本研究結(jié)果提示，在高齡老年晚期NSCLC患者的臨床實踐中，我們更應該注重患者的功能年齡，在放療模式的選擇上，低分割三維適形放療可以作為一種有效的治療選擇，同步多西他賽可以作為KPS評分較高患者的治療方案；由于老年晚期腫瘤患者有限的生命限制，使得患者及家屬或許更期待改善生存質(zhì)量，而并非因治療所致生活質(zhì)量下降，延長不多的生存時間，因此，高齡老年晚期NSCLC患者最佳治療方案的選擇更需要醫(yī)患協(xié)商共同制定完成。