慢性阻塞性肺疾病病理學(xué)演變與影像學(xué)分析

夏書月，楊峰

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽(yáng) 110024；2.放射科）

心血管疾病、癌癥、慢性呼吸道疾病和糖尿病等慢性非傳染性疾病是當(dāng)今最大的殺手。作為全球四大慢性病之一，呼吸系統(tǒng)疾病已構(gòu)成中國(guó)人重大健康問(wèn)題。2016年10月中共中央、國(guó)務(wù)院發(fā)布的《健康中國(guó)2030規(guī)劃綱要》明確提出了至2020年重大慢性病過(guò)早死亡率較2015年降低10%，2030年較2015年降低30%的工作目標(biāo)。2018年國(guó)際呼吸學(xué)會(huì)發(fā)布《呼吸疾病的全球影響》第2版指出：“呼吸系統(tǒng)疾病是世界上死亡和致殘的主要原因，給全球帶來(lái)了巨大的健康負(fù)擔(dān)。全球大約6 500萬(wàn)人患有慢性阻塞性肺 疾 ?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），每年有300萬(wàn)人死于COPD，成為全球第三大死因?！?018年《中國(guó)慢性呼吸疾病的流行狀況與防治策略》白皮書權(quán)威發(fā)布“全國(guó)COPD總患病人數(shù)為9 990萬(wàn)，即約1億人，已經(jīng)成為與高血壓、糖尿病「等量齊觀」的最常見(jiàn)慢性疾病，構(gòu)成我國(guó)重大疾病負(fù)擔(dān)”。目前，COPD成為全球醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。

COPD病理學(xué)研究的目的是要揭示在遺傳因素、先天/發(fā)育異常、吸煙、室內(nèi)生物燃料燃燒、職業(yè)粉塵、霧化煙、燃料或其他化學(xué)等因素作用下疾病發(fā)生發(fā)展的規(guī)律。早期對(duì)COPD病理研究的目的是主要以定性為主，鑒別COPD與哮喘、支氣管擴(kuò)張和肺間質(zhì)疾病之間差異［1］。但隨著COPD臨床研究的深入及現(xiàn)代病理學(xué)研究吸納了當(dāng)今分子生物學(xué)的最新研究方法，將病理學(xué)研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向定量研究，深入到亞細(xì)胞、蛋白表達(dá)及基因的改變來(lái)分析COPD臨床與生理，形態(tài)結(jié)構(gòu)與組織、細(xì)胞的化學(xué)變化的關(guān)聯(lián)性及基因調(diào)控，從而獲得了大量的更多更新的信息，大大加深了疾病研究的深度，這是以往研究難以實(shí)現(xiàn)的［2］。

計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)（computed tomograhy，CT）的問(wèn)世是醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展史上的重大革命。1972年Hounsfield和Ambrose在英國(guó)放射學(xué)年會(huì)上發(fā)表正式論文，宣告CT掃描機(jī)的誕生。此后，計(jì)算機(jī)及其軟件技術(shù)不斷發(fā)展，頭顱CT、全身CT、螺旋CT和超高速CT等不斷問(wèn)世。近年來(lái)，隨著多排螺旋CT（multi-detector computed tomography，MDCT）的普及，CT在COPD診斷中的作用受到了越來(lái)越多的重視，特別是高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）能清晰顯示肺的細(xì)微結(jié)構(gòu)，能評(píng)估肺氣腫改變程度和支氣管管壁的增厚情況，在COPD的早期診斷及預(yù)后評(píng)估方面起到非常重要的作用。

通過(guò)病理學(xué)和HRCT的聯(lián)合研究提示，COPD可分為小氣道壁增厚型（airway-dominant phenotype）、肺氣腫型（parenchyma-dominant phenotype）及混合型。這為COPD疾病診斷和治療提供新思路，為患者個(gè)體化治療的實(shí)現(xiàn)奠定了技術(shù)上的保障［3-4］。本文就COPD病理學(xué)改變與影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 COPD定義的演進(jìn)

COPD全球倡議（GOLD）于2001年首次發(fā)布COPD診斷、治療及預(yù)防全球策略，明確COPD定義：“是一種常見(jiàn)的以氣流受限為特征的不完全可逆的疾病，氣流受限進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對(duì)有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)”。隨著研究的深入，于2006年和2011年進(jìn)行2次修改，其COPD定義“是一種常見(jiàn)的以持續(xù)性氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限通常為進(jìn)展性，與氣道和肺臟對(duì)有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)相關(guān)。急性加重和合并癥影響患者的整體嚴(yán)重程度?！毙薷暮蟮亩x突顯三點(diǎn)：COPD是“可以預(yù)防和治療的常見(jiàn)疾病”；“不完全可逆性”變?yōu)椤俺掷m(xù)”的氣流受限；強(qiáng)調(diào)的是氣道和肺的慢性炎癥反應(yīng)。GOLD 2017第4次全面修訂，其定義“是一種可以預(yù)防和治療的常見(jiàn)疾病，其特征是由氣道及肺泡異常所致的持續(xù)的呼吸道癥狀及氣流受限。這種異常通常與有毒顆粒或氣體的顯著暴露引起的氣道和（或）肺泡異常有關(guān)?！笨梢?jiàn)每一次COPD定義的修訂都更接近疾病發(fā)生發(fā)展的本質(zhì)。2018、2019 GOLD最新的COPD全球倡議中COPD的定義重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是疾病可防可治，炎癥效應(yīng)及不同個(gè)體的差異。所以COPD僅僅是“氣流受限”一組疾病之一，在臨床上還需要與支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張和氣道閉塞等氣流受限的疾病鑒別和區(qū)分。只根據(jù)臨床表現(xiàn)難以實(shí)現(xiàn)，COPD病理學(xué)和影像學(xué)改變的研究新進(jìn)展將會(huì)為臨床醫(yī)療提供可靠的診療手段。

2 COPD的病理學(xué)改變

早在20世紀(jì)，COPD病理學(xué)改變實(shí)際是對(duì)肺氣腫肺組織變化的描述，主要與肺結(jié)核的鑒別，其中包括大體和顯微鏡下描述以及對(duì)病理生理的早期推測(cè)［5-6］。進(jìn)入21世紀(jì)，對(duì)COPD病理描述除了描述肺氣腫病理變化外，還有對(duì)氣道和肺血管方面的描述，出現(xiàn)COPD病理“三聯(lián)征”；同時(shí)COPD與間質(zhì)性肺病并存引發(fā)關(guān)注，一直在不斷探索之中。

2.1 肺氣腫 肺氣腫是具有終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端（呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡）的氣道永久性異常膨大，伴有氣道壁和肺泡壁非纖維化性破壞為特征的一種肺部病癥［7］。其定義中纖維化是特指大體纖維化而非顯微鏡下纖維化，目的是區(qū)分肺氣腫肺泡破壞與間質(zhì)性肺疾病肺泡重構(gòu)是不同的；而定義中的“破壞”的含義是與老年人代償性肺氣腫和先天性肺過(guò)度膨脹導(dǎo)致的單純肺泡擴(kuò)大是不同的。

根據(jù)肺氣腫發(fā)生部位將肺氣腫分為4種［8-9］：（1）近端腺泡型肺氣腫（centriacinar emphysema）：膜性細(xì)支氣管因慢性炎癥而狹窄，使遠(yuǎn)端終末細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管過(guò)度充氣，囊狀擴(kuò)張，而邊緣肺泡管、肺泡囊、肺泡很少受累。近端腺泡型肺氣腫最為常見(jiàn)，多累及上葉。吸煙者以中央型肺氣腫為主，塵肺以局灶性肺氣腫為主。（2）全腺泡型肺氣腫（panacinar emphysema）：從小葉中央到小葉周邊的所有肺泡、肺泡囊、肺泡導(dǎo)管均有肺氣腫改變，以肺下葉的病變較重，常見(jiàn)于α1-抗胰蛋白酶（蛋白酶）缺乏癥。（3）遠(yuǎn)端腺泡型肺氣腫（distal acinar emphysema）：又稱間隔旁型肺氣腫（paraseptal emphysema），常見(jiàn)于年輕成人自發(fā)性氣胸，或與近端腺泡型肺氣腫（小葉中央型肺氣腫）相關(guān)。（4）瘢痕旁肺氣腫（paracicatricial emphysema）：伴有纖維化的氣腔擴(kuò)大，常見(jiàn)于疤痕、不規(guī)則纖維化導(dǎo)致的肺氣腫。

肺的解剖結(jié)構(gòu)中“小葉”和“腺泡”其實(shí)是具有同等意義的。小葉是一個(gè)大體和顯微鏡下的術(shù)語(yǔ)，其定義為胸膜和（或）其接壤的靜脈間隔包圍的肺實(shí)質(zhì)。通常肺組織取材大約2～3 cm，所以在肉眼下可以大致看到。每個(gè)小葉包含3～6個(gè)腺泡。腺泡是肺的基本功能單位，從終末膜性細(xì)支氣管開(kāi)始。終末膜性細(xì)支氣管是具有完整纖維肌肉壁的氣道，其連通3級(jí)呼吸性細(xì)支氣管（肺泡形成氣道壁的組成部分）。因此，在正常大體標(biāo)本上不能觀察到腺泡，需要用三維結(jié)構(gòu)來(lái)觀察3級(jí)呼吸性細(xì)支氣管與它們的肺泡管、肺泡囊和肺泡的分支的圓錐形排列。

近端腺泡型肺氣腫影響呼吸性細(xì)支氣管，與遠(yuǎn)端肺泡減少有關(guān)。因?yàn)楹粑约?xì)支氣管通常聚集在次級(jí)小葉中央，所以它們的破壞（近端腺泡破壞）被認(rèn)為是小葉中心的一個(gè)孔，因此也稱小葉中央型肺氣腫。在全腺泡型（全小葉型）肺氣腫中，從呼吸性細(xì)支氣管到末梢肺泡腺泡擴(kuò)大均勻分布。遠(yuǎn)端腺泡型肺氣腫，幾乎整個(gè)腺泡的近端均為正常的，而遠(yuǎn)端肺泡管和肺泡囊是異常的。瘢痕旁肺氣腫可見(jiàn)小葉的任何區(qū)域，因?yàn)樗c先前炎癥過(guò)程的疤痕相關(guān)，如陳舊性肺結(jié)核［10］。

2.2 氣道的改變 氣道的病理變化是COPD臨床癥狀的核心。COPD氣流阻力增加與細(xì)支氣管（內(nèi)徑小于2 mm）的變形、重塑和閉塞有關(guān)。肺氣腫的氣道變形突出了兩個(gè)重要的病理特征：一是炎癥為發(fā)病機(jī)制，二是呼吸性細(xì)支氣管為主要的受累部位［11］。吸煙者的細(xì)支氣管炎或呼吸性細(xì)支氣管炎病理上被認(rèn)為是含有黃褐色細(xì)顆粒狀的巨噬細(xì)胞增加，其增加的巨噬細(xì)胞見(jiàn)于呼吸性細(xì)支氣管腔和相通的肺泡腔內(nèi)。其他炎性細(xì)胞如中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞也有輕微的增加。淋巴濾泡或聚集體也常在氣道外膜內(nèi)看見(jiàn)。肺泡壁輕度纖維化常與呼吸性細(xì)支氣管炎有關(guān)，但這不能推測(cè)是呼吸性細(xì)支氣管炎-間質(zhì)性肺病的證據(jù)，其診斷要結(jié)合臨床表現(xiàn)［12］。

形態(tài)學(xué)分析拓展我們對(duì)膜性及呼吸性細(xì)支氣管氣道變形的了解［13］，同時(shí)也明確氣道狹窄常常伴有炎癥和纖維化以及細(xì)支氣管周圍肺泡附著物的損失。這些改變理論上與早期生理學(xué)研究認(rèn)為COPD氣道阻力是由外周而不是中央氣道決定有關(guān)［14］。隨著肺生理測(cè)試技術(shù)對(duì)氣道功能障礙研究的深入，炎癥和纖維化成為細(xì)支氣管最重要的病理改變［15-16］。

普通CT分析氣道目前僅限于直徑大于2 mm的氣道。然而，最近，顯微CT（micro-computed tomography）與圖像計(jì)算結(jié)合發(fā)現(xiàn)末端膜性細(xì)支氣管數(shù)量的縮減先于肺氣腫性的肺組織破壞［17］。這些數(shù)據(jù)再次表明在COPD發(fā)生發(fā)展中，氣道、肺泡、肺血管損傷程度不同、損傷時(shí)間不同。

COPD氣道的變化也表現(xiàn)在氣道上皮細(xì)胞。在較大的傳導(dǎo)性氣道上皮細(xì)胞變化最明顯，常常是氣道假?gòu)?fù)層上皮（較大的氣道）出現(xiàn)杯狀細(xì)胞化生和鱗狀化生，而較小的氣道出現(xiàn)纖毛柱狀上皮化生。需要關(guān)注的是杯狀細(xì)胞化生常常是哮喘的一個(gè)病理學(xué)特征，在COPD患者見(jiàn)到這樣的氣道上皮變化是否提示存在氣道高反應(yīng)性，需要進(jìn)一步研究。事實(shí)上，哮喘氣道病理學(xué)和COPD氣道病理學(xué)之間存在重疊現(xiàn)象，僅僅基于傳導(dǎo)性氣道病理學(xué)評(píng)價(jià)來(lái)鑒別哮喘和COPD是非常困難的。

研究證實(shí)，鱗狀細(xì)胞化生促進(jìn)了小氣道周圍纖維化［18］。氣道腔內(nèi)的黏液分泌來(lái)自于上皮層中的杯狀細(xì)胞［16］，提示小氣道上皮細(xì)胞可能是一個(gè)非常重要的治療靶點(diǎn)。

2.3 肺血管的改變 早在1958年McLean［19］就描述了肺氣腫伴血管內(nèi)膜增厚的問(wèn)題。他發(fā)現(xiàn)血管彈性纖維網(wǎng)重疊致內(nèi)膜增厚和細(xì)支氣管鄰近的動(dòng)脈內(nèi)膜呈斑片狀“破壞”，這些變化可能是繼發(fā)于細(xì)支氣管的炎性反應(yīng)所致，進(jìn)而誘發(fā)血管內(nèi)血栓形成。McLean還認(rèn)為這些改變不僅僅導(dǎo)致小動(dòng)脈的狹窄和減少，還會(huì)出現(xiàn)血管舒張減弱，但先提條件是COPD內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙存在。

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PHT）是COPD重要的并發(fā)癥，同時(shí)也是COPD死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。在COPD發(fā)病因素中，PHT獨(dú)立于氣流受限嚴(yán)重程度之外的最強(qiáng)相關(guān)的預(yù)后因素［20］。保守估計(jì)，40歲以上的人大約8%將發(fā)展為 COPD［21］。COPD 6%會(huì)發(fā)生 PHT［22］。

研究顯示COPD患者動(dòng)脈脈管系統(tǒng)內(nèi)膜增厚是由平滑肌增殖，伴彈性蛋白和膠原蛋白二者的沉積所致［21-22］。在細(xì)小動(dòng)脈和大動(dòng)脈中，縱向平滑肌重塑導(dǎo)致肌層形成。血管重塑發(fā)生的機(jī)制及其生理后果可能與“內(nèi)皮功能障礙”相關(guān)。其特征性改變是動(dòng)脈對(duì)運(yùn)動(dòng)或乙酰膽堿、流量增加的刺激時(shí)沒(méi)有舒張反應(yīng)。COPD患者內(nèi)皮功能障礙，包括血管收縮物質(zhì)增加和血管舒張物質(zhì)不足，從而使血管收縮持續(xù)不緩解［22］。另外一些因素可能與血管活性物質(zhì)的作用有關(guān)，如調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和血管收縮的內(nèi)皮素和一氧化氮合酶（eNOS和iNOS）。長(zhǎng)期吸煙似乎是與COPD患者一氧化氮應(yīng)答減弱［23］和肺動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張受損［24-25］有關(guān)。此外，還發(fā)現(xiàn)各種病因所致PHT患者的血管一氧化氮合酶表達(dá)下降［26］。此時(shí)血管肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致血管壁增厚、管腔狹窄，血管舒張能力下降?；贑OPD患者研究和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)所獲結(jié)果，從而提出內(nèi)皮細(xì)胞靶向治療學(xué)說(shuō)。未來(lái)，有關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞深入研究，將會(huì)為COPD治療提供新的思路。

2.4 COPD和間質(zhì)性肺疾病并存 吸煙不僅僅是COPD的高危因素，而且也會(huì)導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎/特發(fā)性間質(zhì)纖維化的發(fā)病率增高。這些疾病與肺氣腫的共存并不罕見(jiàn)［27-29］。胸部HRCT通常顯示COPD的典型表現(xiàn)：上葉有小葉或混合小葉中心型和間隔旁肺氣腫，下葉有普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）的典型表現(xiàn)：（1）明顯的網(wǎng)格改變、蜂窩改變伴或不伴牽拉性支氣管擴(kuò)張；（2）以胸膜下、基底部分布為主。在大體和顯微鏡下的病理所見(jiàn)：典型的肺氣腫和UIP病灶區(qū)，斑片狀分布。這些區(qū)域常常伴有間質(zhì)纖維化和活動(dòng)性纖維母細(xì)胞灶［28］?？梢?jiàn)病理與HRCT有著必然的聯(lián)系。因此活檢標(biāo)本取材常在胸部CT的UIP的位置。

3 COPD HRCT影像學(xué)表現(xiàn)

HRCT是一次屏氣即可獲得全肺連續(xù)和（或）重疊的、近似各向同性的高分辨率薄層（0.75～1.5 mm）結(jié)構(gòu)圖像，可以顯示肺的細(xì)微結(jié)構(gòu)，能評(píng)估肺氣腫改變程度，支氣管管壁的增厚以及肺血管分布的一種重要的、非創(chuàng)傷性的手段。

3.1 氣道病變 中央氣道病變表現(xiàn)為：（1）支氣管管壁增厚及管腔狹窄；（2）劍鞘樣氣管，胸腔內(nèi)經(jīng)冠狀徑／矢狀徑＜0.67，氣管的橫斷直徑降至正常的60%以下；（3）氣管支氣管軟骨化。外周氣道病變表現(xiàn)為：細(xì)支氣管管壁增厚及管腔狹窄，HRCT上可以看到“樹(shù)芽征”。這被認(rèn)為是小氣道阻塞的特征影像。病理上，“樹(shù)芽征”是細(xì)支氣管被黏液、膿液等阻塞而形成，并伴有細(xì)支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管管壁增厚及細(xì)支氣管周圍炎。

HRCT可早期發(fā)現(xiàn)小氣道病變，特別是呼氣相HRCT。呼氣時(shí)掃描主要顯示正常與異常肺之間微小差別。而吸氣相不明顯，甚至是正常［30］。

Fujimoto等［31］提出依據(jù)HRCT影像學(xué)的肺氣腫和支氣管管壁增厚程度的不同，將COPD分為A型、E型、M型影像表型。A型：無(wú)肺氣腫或輕微肺氣腫合并或不合并支氣管管壁增厚；E型：肺氣腫不合并支氣管管壁增厚；M型：肺氣腫合并支氣管管壁增厚。

3.2 肺實(shí)質(zhì)病變 肺氣腫的HRCT表現(xiàn)為密度減低及沒(méi)有完整壁的區(qū)域，氣體潴留在HRCT上可以呈現(xiàn)“馬賽克灌注”。少部分也可見(jiàn)到UIP典型的表現(xiàn)［27］。

3.3 肺血管病變 影像學(xué)上缺乏特異性表現(xiàn)［32］。采用HRCT定量測(cè)量肺動(dòng)脈直徑及肺小血管橫截面積來(lái)評(píng)價(jià)COPD患者肺小血管重塑，方法快速、簡(jiǎn)單、有效，為COPD患者的病情評(píng)估提供了新的依據(jù)［31］。

4 發(fā)病機(jī)制

肺氣腫的發(fā)生機(jī)制有多種，其中炎癥和免疫系統(tǒng)在肺氣腫和氣道重塑中起重要的作用［33-36］。

4.1 蛋白酶/抗蛋白酶失衡假說(shuō) 炎癥誘導(dǎo)的蛋白酶與抗蛋白酶失衡是肺氣腫發(fā)病公認(rèn)的理論。一系列重要的蛋白酶如絲氨酸和金屬蛋白酶和誘導(dǎo)這些蛋白酶的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是導(dǎo)致蛋白酶/抗蛋白酶失衡的主要原因。環(huán)境氧化劑具有促炎癥蛋白酶活化和抗蛋白酶失活雙重作用。

4.2 穩(wěn)態(tài)的維護(hù)和修復(fù)系統(tǒng)失衡假說(shuō) 這種假說(shuō)表明肺內(nèi)細(xì)胞凋亡與增殖之間存在固有的平衡，維持這種平衡的核心是作為生存信號(hào)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。這種假說(shuō)還表明由香煙煙霧活化的蛋白酶，神經(jīng)酰胺和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡最后以衰老的病理過(guò)程產(chǎn)生肺氣腫。以上結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞脫落和肺泡壁完整性喪失。

上述理論另一種推測(cè)：自身免疫在腺泡中央型和全腺泡型肺氣腫發(fā)生起到重要的作用。有些研究數(shù)據(jù)表明獲得性免疫反應(yīng)參與肺氣腫的發(fā)生和（或）發(fā)展。識(shí)別區(qū)的暴露、膜脂質(zhì)改變和樹(shù)突狀細(xì)胞活化均可使活化的T細(xì)胞的全部趨向肺內(nèi)皮和（或）上皮。

肺微生態(tài)在COPD患者宿主免疫反應(yīng)中起到重要的作用。最近，Sze等［37］的研究發(fā)現(xiàn)，解析微生態(tài)不僅可以用來(lái)區(qū)分對(duì)照組和重度COPD肺組織的差異，還能表明微生物多樣性減少與肺氣腫樣肺組織破壞，氣道重塑和CD4 T細(xì)胞淋巴細(xì)胞集聚肺內(nèi)有關(guān)。微生物與宿主炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系是雙向的，微生物可以幫助調(diào)節(jié)肺部的特異性免疫反應(yīng)。同時(shí)，宿主的免疫反應(yīng)也可以改變微生態(tài)的組成。

4.3 遺傳易感和表觀遺傳學(xué)說(shuō) COPD的遺傳易感在幾個(gè)層面發(fā)生。有種系改變，如法布里病、Ehlers-Danlos綜合征和馬凡綜合征，導(dǎo)致肺基質(zhì)蛋白的改變。遺傳改變也可能解釋一些與家族相關(guān)易感的肺氣腫和氣道疾病。在COPD患者的普通人群中，肺氣腫的全基因組研究可以鑒定肺氣腫相關(guān)表型的位點(diǎn)［38］。最有意義的關(guān)聯(lián)是SERPINA10的變異，并不是PI ZZ抗胰蛋白酶所致。此外，無(wú)論是重度還是輕度COPD均可見(jiàn)到相當(dāng)多樣單核苷酸多態(tài)性，表明臨床異質(zhì)性可能至少部分與遺傳異質(zhì)性有關(guān)［39］；這是一個(gè)正在進(jìn)行研究的領(lǐng)域。表觀遺傳修飾，通過(guò)DNA甲基化和組蛋白修飾可能在COPD進(jìn)展或惡化中起重要作用［40］。表觀遺傳學(xué)是指不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)和調(diào)控的可逆、可遺傳性修飾，這種修飾可影響個(gè)體發(fā)育和表型［41］。表觀遺傳學(xué)的主要調(diào)節(jié)機(jī)制包括DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNAs對(duì)轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)節(jié)［42］。研究證據(jù)表明DNA甲基化在COPD的發(fā)生和病情變化中起著重要作用［43］。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)吸煙對(duì)DNMs表達(dá)水平的影響與局部基因啟動(dòng)子區(qū)CpG甲基化的改變相關(guān)［44］。此外，Cheng等［45］發(fā)現(xiàn)在COPD患者中，吸煙可通過(guò)誘導(dǎo)谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞單位（GCLC）發(fā)生高甲基化，在參與COPD發(fā)病的氧化應(yīng)激機(jī)制中發(fā)揮表觀遺傳學(xué)調(diào)控。Mizuno等［46］進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明miR-199a-5p表達(dá)受miR-34a調(diào)控，并通過(guò)下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)損害正常的“肺結(jié)構(gòu)維護(hù)體系”，最終引起肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和水腫?？梢?jiàn)miRNA基因的表達(dá)變化可通過(guò)引起miRNA編碼基因和蛋白質(zhì)編碼基因的變化參與COPD的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，近十年來(lái)，COPD的病理學(xué)和病理生理學(xué)的研究有了顯著的進(jìn)步。肺實(shí)質(zhì)、氣道和肺血管系統(tǒng)三部分既要分開(kāi)也要一體考慮。表觀遺傳學(xué)的出現(xiàn)，解釋了吸煙所致的一些表觀遺傳效應(yīng)，把在COPD發(fā)病中具有獨(dú)立作用的遺傳和環(huán)境兩個(gè)危險(xiǎn)因素緊密結(jié)合在了一起。遺傳和表觀遺傳學(xué)研究已經(jīng)提升了我們鑒別COPD發(fā)生和急性加重的風(fēng)險(xiǎn)的能力。未來(lái)，必將通過(guò)病理-影像與臨床的結(jié)合識(shí)別COPD的肺氣腫、吸煙相關(guān)細(xì)支氣管炎和肺血管改變，從而了解COPD不同表型，制定個(gè)性化治療方案。