多重用藥對冠心病患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的影響研究

蔣端，李靜

冠心病二級預(yù)防藥物通常包括抗血小板藥〔阿司匹林、二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑、氯吡格雷或替格瑞洛〕、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、硝酸酯類藥物等［1]，如患者合并其他疾病，還會增加治療藥物，因此冠心病患者常面臨多重用藥的問題。多重用藥是藥物相互作用（DDI）的主要危險因素，13%服用2種藥物、82%服用超過6種藥物的患者會發(fā)生DDI［2]。歐洲一項對1601例平均使用7種藥物的老年患者研究發(fā)現(xiàn)，46.0%至少存在一種臨床潛在DDI［3]。氯吡格雷作為冠心病二級預(yù)防最常用的藥物，以前藥形式存在，進入體內(nèi)的活化過程涉及CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6、CYP1A2等多種代謝酶，因此其活性極易受到多重用藥的影響［4]。已有研究發(fā)現(xiàn)，女性、糖尿病、高糖化血紅蛋白、高膽固醇是老年冠心病患者冠狀動脈介入（PCI）術(shù)后氯吡格雷抵抗（CR）的獨立危險因素［5-6]，但多重用藥對于冠心病患者發(fā)生CR的影響尚未見報道。本研究通過比較CR與非CR患者多重用藥的差異，分析與CR相關(guān)的藥物相互作用，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標準 納入標準：明確診斷為冠心病，接受氯吡格雷（75 mg/d，負荷劑量300 mg）治療5 d以上，且在南京醫(yī)科大學附屬無錫市人民醫(yī)院檢驗科行血小板聚集率（PAR）檢測（以5 μmol/L ADP為誘導(dǎo)劑）。排除標準：伴有周圍血管疾病或栓塞性疾病、嚴重肝腎功能不全、甲狀腺疾病、感染性或自身免疫性疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、出血性疾病等。

1.2 一般資料 選取南京醫(yī)科大學附屬無錫市人民醫(yī)院2015年9月—2018年3月符合納入標準的冠心病患者333例，根據(jù)PAR分為CR組（PAR＞50%［7]）132例與對照組（PAR≤50%）201例。

1.3 研究方法 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集基本資料，并制定統(tǒng)一的表格記錄患者相關(guān)信息?；拘畔ⅲ盒詣e、年齡、吸煙（最近半年內(nèi)平均每天至少吸1支煙即為吸煙）、飲酒〔最近半年內(nèi)平均每周至少飲酒≥1個標準杯（含10 g乙醇）即為飲酒〕、合并疾病、心功能分級、是否行PCI術(shù)治療；體格檢查及實驗室檢查：體質(zhì)指數(shù)〔BMI，BMI≥25.0 kg/m2為體質(zhì)量超標（超重及肥胖）〕、血壓、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，LDL-C≥2.07 mmol/L為血脂超標）、空腹血糖（FBG）、血肌酐（Scr）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、PAR；用藥情況：質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、地爾硫、他汀類藥物（阿托伐他汀及辛伐他?。?、鈣通道阻滯劑（CCB）、ARB、美托洛爾、硝酸酯類、曲美他嗪、含抗栓成分中藥注射劑、低分子肝素。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討冠心病患者發(fā)生CR的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 333例患者中男271例，女62例；年齡33～90歲；吸煙者193例；飲酒者52例；合并高血壓254例，合并糖尿病90例；心功能Ⅰ級120例，心功能Ⅱ級167例，心功能Ⅲ級36例，心功能Ⅳ級10例；行PCI術(shù)治療者233例；BMI（24.4±3.0）kg/m2，收縮壓（126±18）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓（72±11）mm Hg，TC（3.50±1.12）mmol/L，LDL-C（1.98±1.00）mmol/L，F(xiàn)BG（6.01±2.16）mmol/L，Scr（89.90±56.53）mmol/L，ALT（30.38±34.47）U/L；合并用藥（8.7±2.4）種。

2.2 兩組基本資料比較 CR組患者高血壓合并率、BMI≥ 25.0 kg/m2發(fā) 生 率、LDL-C≥ 2.07 mmol/L比 例、FBG、多重用藥（≥7種）比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其余指標兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 冠心病患者發(fā)生CR影響因素的單因素Logistic回歸分析 以患者是否發(fā)生CR為因變量，以是否合并高血壓、BMI、LDL-C、FBG、多重用藥為自變量（賦值見表2）進行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，BMI≥25.0 kg/m2、LDL-C≥2.07 mmol/L、FBG≥6.1 mmol/L、多重用藥（≥7種）為冠心病患者發(fā)生CR的影響因素（P＜0.05，見表3）。以冠心病患者是否發(fā)生CR為因變量，以是否合并高血壓、BMI、LDL-C、FBG、多重用藥為自變量（賦值見表2）進一步進行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)FBG（OR=1.121，P=0.033）、多重用藥（OR=5.224，P=0.003）是冠心病患者發(fā)生CR的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表1 兩組基本資料比較Table 1 Comparison of the basic characteristics between coronary heart disease patients with clopidogrel resistance and those without

表2 冠心病患者發(fā)生CR影響因素的單因素Logistic回歸分析賦值表Table 2 Assignment list of the variables associated with clopidogrel resistance in coronary heart disease patients analyzed with univariate Logistic regression models

表3 冠心病患者發(fā)生CR影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis on the influencing factors for clopidogrel resistance in coronary heart disease

表4 冠心病患者發(fā)生CR影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis on the influencing factors for clopidogrel resistance in coronary heart disease

2.4 對照組和CR組多重用藥情況比較 PPI（埃索美拉唑）、地爾硫、他汀類藥物（阿托伐他汀及辛伐他?。?、CCB、ARB、美托洛爾、硝酸酯類、曲美他嗪使用率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；CR組患者含抗栓成分中藥注射劑、低分子肝素使用率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。

表5 對照組和CR組聯(lián)合用藥情況比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of concomitant medications between coronary heart disease patients with clopidogrel resistance and those without

3 討論

多重用藥是冠心病藥物治療的常見問題，隨藥物使用量的增加，患者機體負擔加重，DDI也增加，不良反應(yīng)發(fā)生風險提高，且不利于提高患者用藥依從性。目前關(guān)于氯吡格雷藥物相互作用的研究多集中在PPI及他汀類藥物，如CYP2C19快代謝型患者應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合PPI時對氯吡格雷療效影響較顯著，特別是合用奧美拉唑或埃索美拉唑者血小板的低應(yīng)答發(fā)生率顯著升高［8]；經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物會顯著降低氯吡格雷抑制血小板顆粒膜糖蛋白（CD62P）表達的作用，如40 mg/d阿托伐他汀會抑制氯吡格雷的抗血小板作用［9]。本研究通過分析冠心病患者發(fā)生CR的相關(guān)危險因素，并進一步比較CR與非CR患者多重用藥的差異，以期找到影響冠心病患者發(fā)生CR的多重用藥因素。

本研究結(jié)果顯示，CR組患者高血壓合并率、BMI≥25.0 kg/m2發(fā)生率、LDL-C≥2.07 mmol/L比例、FBG、多重用藥（≥7種）比例高于對照組。多因素Logistic回歸分析提示FBG（OR=1.121，P=0.033）和多重用藥（≥7種）（OR=5.224，P=0.003）是CR的獨立危險因素，與以往文獻報道相一致［5-6]。因此，建議冠心病患者進行氯吡格雷治療前，應(yīng)篩查糖尿病患者，對合并糖尿病的患者加強血糖控制，盡可能達到FBG＜6.1 mmol/L的控制目標甚至更嚴格，以提高氯吡格雷療效，減少CR。本研究同時發(fā)現(xiàn)多重用藥與CR相關(guān)性（OR=5.224）遠高于FBG（OR=1.121），提示多重用藥在CR發(fā)生中有更為重要的意義；進一步比較兩組患者在各類藥物使用上的差異分析如下。

3.1 CYP450酶代謝相關(guān) 氯吡格雷活化涉及CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6、CYP1A2等，研究發(fā)現(xiàn)上述酶的抑制劑、或經(jīng)上述酶代謝的藥物可能與氯吡格雷競爭底物，抑制氯吡格雷活化，減弱其抗血小板活性；如經(jīng)CYP2C19代謝的PP（I奧美拉唑、埃索美拉唑）；CYP2C19酶抑制劑西咪替丁、酮康唑、奧卡西平等；CYP3A4酶抑制劑伊曲康唑、地爾硫、胺碘酮等［10]。本研究也從代謝酶的角度對合并用藥進行分組分析。CYP2C19酶相關(guān)：奧美拉唑和埃索美拉唑?qū)β冗粮窭椎挠绊懩壳耙咽艿脚R床廣泛重視，美國食品藥品管理局早在2009年就提出“服用氯吡格雷的患者需要聯(lián)合使用PPI時，應(yīng)盡量避免使用奧美拉唑及埃索美拉唑”［11]；本研究調(diào)查的333例患者中仍有9例使用埃索美拉唑，但聯(lián)合藥物使用率在兩組間無統(tǒng)計學差異，考慮與用藥人數(shù)少有關(guān)，也反映了臨床對CYP2C19酶相關(guān)合并用藥的重視，避免了PPI所導(dǎo)致的CR問題。

CYP3A4酶相關(guān)：CYP3A4酶作為藥物代謝最重要的酶在調(diào)查中涉及藥物品種是最多的，本研究比較了地爾硫（用藥與未用藥）、他汀類藥物（阿托伐他汀及辛伐他汀與瑞舒伐他汀、氟伐他汀及普伐他?。?、CCB（用藥與未用藥）、ARB（ARB 與ACEI）在兩組間的使用率，結(jié)果均未提示存在統(tǒng)計學差異。分析原因可能為：CYP3A4在氯吡格雷活化過程中的影響較小，僅在第二步中起40%的作用；上述很多藥物并不僅通過CYP3A4代謝，還存在其他的代謝途徑，即對CYP3A4的競爭作用弱；且除他汀類藥物外上述藥物使用率均不高，用藥人數(shù)少也可能導(dǎo)致結(jié)果無統(tǒng)計學意義。

本研究比較了與已知氯吡格雷代謝酶無相互作用、但使用率在50%以上的其他藥品，包括美托洛爾（用藥與未用藥）、硝酸酯類（用藥與未用藥）、曲美他嗪（用藥與未用藥），發(fā)現(xiàn)其在對照組和CR組間沒有統(tǒng)計學差異，提示這三類冠心病最常用的藥品對氯吡格雷的療效沒有影響，臨床聯(lián)合用藥無潛在DDI。

3.2 中藥注射劑 本研究中近80%患者合并使用了中藥注射劑，如丹紅注射液、參芎葡萄糖注射液、銀杏達莫注射液等，部分中藥注射劑含有抗栓化學藥雙嘧達莫，部分含有中藥抗栓成分丹參、水蛭；進一步比較CR組與對照組含抗栓成分注射劑的使用，結(jié)果顯示對照組使用率低于CR組。雙嘧達莫通過抑制磷酸二酯酶、增強前列環(huán)素活性、激活腺苷酸環(huán)化酶等途徑發(fā)揮抗血小板聚集作用［12]；丹參中包括丹參素、丹參多酚酸鹽、丹參酮ⅡA、丹酚酸B等多種有效成分，通過抑制血小板聚集、降低血液黏度、擴張微血管、增加血流量、加快血流速度發(fā)揮抗血栓作用［13]；水蛭具有抗栓活性的成分主要為水蛭素，為天然凝血酶抑制劑，可抑制凝血途徑中纖維蛋白原的凝固，抑制凝血酶與血小板結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用［14]；這幾種藥發(fā)揮抗栓作用的機制均有別于氯吡格雷，是否因此而對氯吡格雷抗血小板作用途徑產(chǎn)生影響，尚待進一步研究。

3.3 抗凝藥 比較兩組患者低分子肝素的使用情況，對照組用藥15例（7.5%）、CR組21例（15.9%），使用率存在統(tǒng)計學差異。低分子肝素由普通肝素直接分離或降解后再分離獲得，可選擇性作用于凝血因子Xa，而對凝血酶和其他凝血因子影響較?。?5]，即其發(fā)揮抗栓作用主要為凝血因子途徑，而氯吡格雷的作用靶點為血小板P2Y12受體［16]，兩者由于作用靶點不同常聯(lián)合用于急性冠脈綜合征的治療。但聯(lián)合使用低分子肝素是否更易發(fā)生CR，尚未見報道；且本研究中聯(lián)用低分子肝素的病例數(shù)較少，尚待擴大樣本量進一步研究。

7種藥物以上的多重用藥是冠心病患者發(fā)生CR的獨立危險因素，因此在冠心病患者的二級預(yù)防中應(yīng)盡可能控制用藥品種數(shù)，避免不必要的合并用藥，以減少CR風險，保證療效。合并使用含抗栓成分（雙嘧達莫、丹參、水蛭）中藥注射劑、低分子肝素的患者可能更易發(fā)生CR，臨床也應(yīng)加強關(guān)注。

本研究不足：

（1）因條件所限，入組患者未進一步行代謝酶相關(guān)基因型檢測，對氯吡格雷抵抗的相關(guān)因素及關(guān)聯(lián)程度分析可能存在一定影響；（2）在分析聯(lián)合用藥時對合并疾病考慮不足，對冠心病以外的治療藥物如降糖藥分析不到位；（3）合并用藥中鈣通道阻滯劑（CCB）類、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類、抗凝藥使用人數(shù)少也可能對結(jié)果產(chǎn)生影響，需進一步擴大樣本量進行研究。