慢性乙型肝炎抗病毒治療進(jìn)展

汪曉鳳 邵和軍

摘要：慢性乙型肝炎的抗病毒治療仍是國內(nèi)外所面臨的一大難題，近年來雖已取得顯著成果，但目前臨床的抗病毒治療只能抑制病毒的復(fù)制，尚不能徹底清除體內(nèi)乙型肝炎病毒。病毒的耐藥變異仍然是影響CHB抗病毒療效的重要原因之一，現(xiàn)國際國內(nèi)仍在探討新的抗病毒治療方法，特別是新的免疫治療策略以期獲得持久的病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答，達(dá)到CHB的永久性治愈。本文就慢性乙型肝炎的抗病毒治療最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：慢性乙型肝炎;抗病毒治療;干擾素;核苷酸（類）似物;免疫調(diào)節(jié)

中圖分類號：R512.62? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.04.015

文章編號：1006-1959（2019）04-0039-05

Abstract：The antiviral treatment of chronic hepatitis B is still a major problem at home and abroad. Although significant achievements have been made in recent years， the current clinical antiviral treatment can only inhibit the replication of the virus， and the hepatitis B virus in the body cannot be completely eliminated. . Virus resistance mutation is still one of the important reasons that affect the antiviral efficacy of CHB. New antiviral treatment methods are still being explored internationally and internationally， especially new immunotherapy strategies in order to obtain long-lasting virological and serological responses. A permanent cure for CHB. This article reviews the recent advances in antiviral therapy for chronic hepatitis B.

Key words：Chronic hepatitis B;Antiviral therapy;Interferon;Nucleotide （like） analog;Immune regulation

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是國際上威脅公共健康的主要問題之一，全世界大約有3.5億慢性乙型肝炎病毒感染者，每年約有100萬人死于慢性乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭、肝硬化及肝癌[1]。關(guān)于慢性乙型肝炎的治療是我們面臨的世界性難題。國內(nèi)外慢性乙型肝炎防治指南[1-3]已為我們明確指出了慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)，即持續(xù)抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟炎癥以阻止肝纖維化甚至肝硬化及肝癌的發(fā)生。下面我們就慢性乙型肝炎抗病毒治療的最新進(jìn)展作一概述。

1干擾素

現(xiàn)用于臨床的有普通干擾素（IFNα-2a、IFNα-2b和IFNα-1b）和聚乙二醇干擾素（Peg IFNα-2a和Peg IFNα-2b），現(xiàn)普遍認(rèn)為聚乙二醇干擾素療效優(yōu)于普通干擾素。鑒于聚乙二醇干擾素高昂的治療費用及可能出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)：如流感綜合征、骨髓抑制、甲狀腺功能異常等，國內(nèi)外慢性乙型肝炎防治指南[1-3]建議對于A基因型，ALT>2～5倍ULN，HBV DNA（<2×108 IU/ml）的慢乙肝患者最適合用Peg IFN治療。近來有臨床研究顯示[4]，聚乙二醇干擾素λ1a（Peg IFN-λ1 a）與Peg IFN-α有幾乎相同的療效，但在安全性方面優(yōu)于Peg IFN-α。

成功的干擾素治療不僅依賴于選擇合適的患者，還需要對治療反應(yīng)的密切監(jiān)測。近來有若干研究分析IL28B基因型對Peg IFN治療療效的影響。研究顯示[5]，在IL28B的TT型和非TT型HBeAg陽性患者，通過Peg IFN治療6個月后其HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率沒有差異。然而有研究表明[6]，IL28B非TT型HBeAg陽性患者，經(jīng)過Peg-IFN治療12個月后有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答率，同時Sonneveld MJ等[7]、Lampertico P等[8]對干擾素治療的慢性乙型肝炎患者的研究顯示，IL28B的CC型比非CC型有更高的血清學(xué)轉(zhuǎn)換和持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。由此可見，干擾素對IL28B非TT型慢性乙型肝炎患者的療效可能更明顯，但其是否可作為臨床使用干擾素治療的指導(dǎo)指標(biāo)，尚需進(jìn)一步的研究證實。

有研究表明[9]，延長干擾素治療至72周，可獲得更高的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，并且病毒的耐藥突變率較低。將干擾素療程從48周延長到96周時，也可獲得更好的病毒學(xué)應(yīng)答和較高的HBsAg清除率，而不良反應(yīng)的發(fā)生率相似[10，11]。然而有多個研究表明[12，13]，HBV DNA和HBsAg的下降可預(yù)測病毒學(xué)的持續(xù)應(yīng)答，以決定是否繼續(xù)使用干擾素治療。對HBeAg陽性的CHB患者采用Peg IFNα-2a治療48周，在治療12周和24周時HBsAg<1500 IU/ml的患者，治療結(jié)束后隨訪6個月HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為56.7%和54.4%，高于HBsAg為1500～20000 IU/ml的患者（32.3%和26.1%）和HBsAg>20000 IU/ml的患者（16.3%和15.4%）;同樣，在治療早期（12周和24周）HBsAg越低（<1500 IU/ml）的患者，治療結(jié)束后6個月，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBsAg清除率均高于其他患者[14]。在Peg IFNα-2a治療48周的HBeAg陰性CHB患者[15]，在治療12周和24周時HBsAg下降≥10%，其治療結(jié)束5年后HBsAg清除率分別為22.6%和22.4%，明顯高于HBsAg下降<10%的CHB患者（7.5%和3.8%）。說明在抗病毒治療過程中，HBsAg下降得越快越早，越可能獲得較好較穩(wěn)定的抗病毒療效。有文獻(xiàn)報道[16]，HBeAg陽性CHB患者在Peg IFN治療12周時，對于A、D型CHB患者HBsAg無下降，B、C型CHB患者HBsAg>20000 IU/ml，可預(yù)測抗病毒治療效果差，建議停藥;在治療24周，HBsAg仍>20000 IU/ml，幾乎所有患者都不能獲得病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答（不論何種基因型患者），建議停藥。HBeAg陰性CHB患者[13]，特別是D基因型患者，在治療12周HBsAg無下降及HBV DNA下降<2 logIU/ml，延長療程至96周，仍不能獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，建議12周時停藥。及早預(yù)測治療效果，盡快更改治療方案，可避免不必要的干擾素治療產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2核苷（酸）類似物（NAs）

2.1臨床常用的核苷（酸）類似物? 現(xiàn)用于臨床的核苷（酸）類似物包括：恩替卡韋（ETV）、拉米夫定（LMV）、阿德福韋酯（ADV）和替諾福韋（TDF）。在臨床應(yīng)用中，我們應(yīng)根據(jù)藥物的抗病毒作用機制、耐藥位點、臨床療效及不良反應(yīng)等結(jié)合患者的自身情況制定替比夫定（LdT）個性化的最優(yōu)治療方案。

2.1.1恩替卡韋（ETV）? Ono A等[17]、Hou JL等[18]研究繼續(xù)報道了恩替卡韋治療CHB的有效性和安全性，對初治的CHB患者，治療4年后 HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率可達(dá)90%以上，而耐藥率只有0.4%。鑒于其強效的病毒抑制和較高的耐藥屏障，可迅速抑制病毒的復(fù)制和減少長期治療所面臨的經(jīng)濟(jì)壓力和耐藥風(fēng)險，故是歐肝會推薦的一線抗病毒藥物[3]。一項多中心的研究顯示[19]，無論是在HBeAg陽性和HBeAg陰性的患者，恩替卡韋單藥治療和與替諾福韋聯(lián)合治療相比，在病毒的抑制、ALT的復(fù)常及HBeAg和HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面均無明顯差異。然而，聯(lián)合治療對HBeAg陽性、HBV DNA≥108 IU/ml的患者有更強的病毒抑制作用，說明對于這類高病毒載量的患者可考慮使用恩替卡韋聯(lián)合替諾福韋的治療方案。

2.1.2拉米夫定（LMV）? LMV是最早應(yīng)用于臨床的核苷類似物，其能迅速抑制病毒的復(fù)制，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好，但隨著治療時間的延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率逐漸增高，特別是易發(fā)生HBV DNA聚合酶C區(qū)酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸（YMDD）位點的變異，在治療第5年的耐藥率可高達(dá)69%[20]。拉米夫定對兒童CHB的療效及安全性與成人相似。

2.1.3阿德福韋酯（ADV）? 其抗病毒作用較弱，病毒下降速度較慢，但其耐藥發(fā)生率較低。對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險的患者需慎用。

2.1.4替比夫定（LdT）? 多項臨床試驗結(jié)果表明[21，22]，與拉米夫定組相比，替比夫定治療組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率升高，而耐藥發(fā)生率降低，但HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率無明顯差異。替比夫定治療的總體不良反應(yīng)發(fā)生率與拉米夫定相似，但肌酸激酶（CK）升高的發(fā)生率高于拉米夫定治療的患者。替比夫定和替諾福韋均屬于孕婦抗病毒的B級藥物，可有效的抑制病毒復(fù)制且對胎兒無明顯的致畸作用[23]。

2.1.5替諾福韋（TDF）? 替諾福韋酯與阿德福韋酯有相似的結(jié)構(gòu)，但腎毒性較小[24]，有研究結(jié)果顯示替諾福韋酯抑制乙肝病毒的作用優(yōu)于阿德福韋酯，且未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變[25，26]。

2.2 NAs經(jīng)治且已取得病毒學(xué)應(yīng)答患者的治療? 經(jīng)過長期NAs治療仍不能達(dá)到治療終點，CHB患者雖獲得病毒學(xué)應(yīng)答，但仍然面臨停藥后高復(fù)發(fā)的風(fēng)險。最近的ARES研究[27]對HBeAg陽性CHB患者，在用恩替卡韋治療24周后加用Peg IFN治療至48周，對照組一直使用恩替卡韋單藥治療，以治療48周時HBeAg陰性和HBV DNA<200 IU/ml為治療應(yīng)答，結(jié)果顯示加用PegIFN治療組的應(yīng)答率明顯高于對照組（19% vs 10%）。對有治療應(yīng)答的患者在72周時停用恩替卡韋，所有患者隨訪至96周。與恩替卡韋單藥治療組相比，加用Peg IFN治療組在停用恩替卡韋后可得到更好的病情控制，加用Peg IFN治療組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率明顯高于對照組（26% vs 13%），HBsAg、HBeAg及HBV DNA均比對照組下降明顯。近來也有研究顯示[28]，對于口服NAs治療后獲得穩(wěn)定病毒學(xué)應(yīng)答的患者，采用NAs聯(lián)合Peg IFN治療可觀察到HBsAg持續(xù)下降，并且出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。提示NAs經(jīng)治患者加用Peg IFN在加強抗病毒治療的同時還有阻止NAs停藥后反彈的作用。

Ning Q等[29]以HBeAg陽性且接受恩替卡韋治療9～36個月后達(dá)到HBeAg<100 PEIU/ml及HBV DNA≤1000 copies/ml的CHB患者為研究對象，將實驗組換用Peg IFNα-2a再治療48周，對照組仍繼續(xù)用恩替卡韋治療48周，Peg IFNα-2a治療組可獲得更高的HBeAg抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（14.9% vs 6.1%），也只有Peg IFNα-2a治療組可獲得HBsAg的清除（8.5%）。在HBeAg消失和HBsAg<1500 IU/ml的這部分患者中，其HBeAg抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率較高，分別為33.3%和22.2%。另外，在Peg IFNα-2a治療12周時HBsAg <200 IU/ml的患者，HBeAg抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率可分別高達(dá)66.7%和77.8%，且患者對Peg IFNα-2a治療的耐受性良好。另一項研究[30]也證實，NAs經(jīng)治實現(xiàn)部分應(yīng)答（HBV DNA<200 IU/ml和HBeAg轉(zhuǎn)陰）的HBeAg陽性CHB患者，轉(zhuǎn)換為Peg IFNα-2a治療，可獲得高的HBsAg清除率，特別是那些HBsAg基線水平低的患者。Ouzan D[31]等對HBsAg陽性、HBeAg陰性及HBV DNA陰性的長期使用NA抗病毒治療的患者研究也顯示，加用Peg IFN治療，可獲得良好的HBsAg清除率，甚至有抗-HBs出現(xiàn)，并且對HBsAg陰性的患者停用NA，觀察12～18個月未見復(fù)發(fā)。但近來有研究[32]將HBeAg抗原陽性的CHB患者分為阿德福韋治療組、恩替卡韋治療組及安慰劑治療組，在分別用阿德福韋、恩替卡韋及安慰劑治療6周后加用Peg IFNα-2a治療46周，其中2周為Peg IFNα-2a分別聯(lián)合阿德福韋、恩替卡韋及安慰劑治療（總療程為52周）。在治療結(jié)束時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為21%、22%、27%及治療結(jié)束后隨訪24周時為23%、28%、36%，可見Peg IFNα-2a聯(lián)合NAs治療并不能提高Peg IFN的療效。那么對于NAs經(jīng)治患者究竟是聯(lián)合還是序貫Peg IFN治療尚有待進(jìn)一步多中心、大樣本的研究證實。

2.3核苷（酸）類藥物耐藥的治療? 有研究顯示[33]，恩替卡韋加替諾福韋能有效抑制多重耐藥CHB患者HBV DNA的復(fù)制，可作為其有效的補救治療措施。Seto WK等[34]對165例拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯治療3年，結(jié)果顯示：HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為74%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為44%，但是治療5年阿德福韋酯的耐藥率只有10.2%，并且在治療24周時出現(xiàn)HBV DNA的轉(zhuǎn)陰與病毒學(xué)的持續(xù)應(yīng)答密切相關(guān)，這使我們在24周時決定哪一部分患者繼續(xù)使用拉米夫定加阿德福韋酯，哪一部分應(yīng)換用更為強效的抗病毒治療提供了有效的指導(dǎo)意義。有關(guān)研究表明[35]，對拉米夫定耐藥患者，換用恩替卡韋加阿德福韋酯的療效優(yōu)于拉米夫定加阿德福韋酯治療。但考慮到我國大部分患者的經(jīng)濟(jì)狀況，對拉米夫定耐藥的CHB患者加用阿德福韋酯治療仍不失為一種可行方案。

另外，對拉米夫定耐藥的患者換用Peg IFN的療效優(yōu)于換用阿德福韋酯治療[36];對阿德福韋酯耐藥的患者，加用Peg IFN的療效優(yōu)于加用拉米夫定的療效[37]。以上研究提示，NAs耐藥后使用Peg IFN治療，可獲得進(jìn)一步的病毒學(xué)應(yīng)答和血清學(xué)應(yīng)答。如果采用Peg IFN聯(lián)合另一種無交叉耐藥的強效NAs治療，將有望獲得更高的病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答率。

3免疫調(diào)節(jié)等其他治療方法

核苷（酸）類藥物和干擾素治療療程長、費用高、較低的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[38]，并且停藥后容易出現(xiàn)病毒的反彈[39]。由于乙肝病毒的持續(xù)存在與機體的免疫功能密切相關(guān)，免疫調(diào)節(jié)治療有望成為CHB治療的重要手段。T細(xì)胞的功能失調(diào)可能是乙肝病毒持續(xù)存在的關(guān)鍵因素[40]。最近有研究表明[41]，恢復(fù)T細(xì)胞的功能可以達(dá)到HBsAg消失和血清學(xué)轉(zhuǎn)換，說明重建T細(xì)胞的功能可以成為CHB有效的治療手段。研究表明[42-45]，通過阻斷PD-1/PD-L1抑制性信號及阻斷IL-10和TGF-β等抑制性細(xì)胞因子，可加強T細(xì)胞（NK細(xì)胞）抗病毒的功能。現(xiàn)有多種TGF-β的抑制性受體已進(jìn)入臨床試驗階段[46]。另外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）對CHB特異性T細(xì)胞的功能也起著重要的抑制作用[47]，用CD25阻斷性單克隆抗體（比如達(dá)利珠單抗）可阻斷Treg細(xì)胞的抑制作用。

傳統(tǒng)的乙型肝炎疫苗的治療方法效果并不太理想[48]，然而最近一種新的治療性腫瘤疫苗Provenge獲得美國FDA批準(zhǔn)用于已轉(zhuǎn)移的前列腺癌治療，說明治療性疫苗仍可成為一種有效的免疫治療方案。在慢性乙型肝炎方面，目前不同的治療性疫苗正處在研究階段，如GS-4774疫苗能誘導(dǎo)CHB患者特異性 T 淋巴細(xì)胞的激活[49]，有望成為CHB抗病毒治療的新途徑。最近有研究發(fā)現(xiàn)[50]，Peg IFN聯(lián)合乙肝疫苗治療 CHB，可明顯提高Peg IFN的臨床療效。

ARC-520是一種肝內(nèi)膽固醇結(jié)合小干擾 RNA。對感染HBV的大猩猩的實驗發(fā)現(xiàn)，小劑量ARC-520可以快速有效地抑制cccDNA-衍生的mRNA及關(guān)鍵病毒抗原，包括HBsAg和HBeAg[51]，ARC-520的研究正在繼續(xù)，旨在產(chǎn)生HBsAg的陰轉(zhuǎn)。

4展望

近幾年對慢性乙型肝炎的抗病毒治療取得了顯著的療效，但治療時間長、費用高，不能徹底、永久清除乙型肝炎病毒仍為我們面臨的巨大難題。慢性乙型肝炎抗病毒治療的最佳方案仍需進(jìn)一步的研究探討，如：①HBsAg水平在預(yù)測治療應(yīng)答和制定個體化治療方案中的作用;②評估Peg IFN 和一種強效NAs（恩替卡韋或替諾福韋）聯(lián)合治療以增加抗病毒的有效性和安全性;③NAs經(jīng)治患者序貫或聯(lián)合Peg IFN治療能否達(dá)到進(jìn)一步HBsAg清除及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，甚至出現(xiàn)抗-HBs;④各種新的免疫抗病毒治療策略，能否達(dá)到持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和血清學(xué)應(yīng)答，安全性如何。

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收稿日期：2018-11-24;修回日期：2018-12-10

編輯/楊倩