來曲唑與他莫昔芬治療特發(fā)性少精子癥的療效對比

李曉霞，鄧小玲，王澍弘，李 行

特發(fā)性少精子癥是一種男性不育癥，在排除睪丸先天畸形、精索靜脈曲張、免疫功能異常等疾病后，患者精子濃度、質(zhì)量依然低于正常人群。他莫昔芬是一種雌激素受體阻滯藥，是目前治療特發(fā)性少精子癥的常用藥物，但效果并不十分理想[1,2]。有研究發(fā)現(xiàn)， T/E2平衡在精子形成和生育功能調(diào)節(jié)中起到重要作用[3]。芳香化酶抑制藥能抑制體內(nèi)E2產(chǎn)生及促進T水平的升高，通過維持T水平保持睪丸的正常生精功能，可作為一種治療男性不育癥的方法[4]。本研究選取2015-04至2018-01我院收治的150例特發(fā)性少精子癥患者為研究對象，探討來曲唑?qū)π约に厮郊熬嘿|(zhì)量的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 150例特發(fā)性少精子癥患者納入標準：(1)參考《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實驗室手冊》[5]，滿足如下條件：①精子濃度低于5×106個/ml；②T水平低于10.4 nmol/L；③T/E2比值低于0.1。(2)婚后同居未避孕1年以上但無成功生育史。(3)年齡25～40歲。(4)患者知情并簽署同意書。排除標準：(1)合并生殖器官先天畸形、性功能障礙、前列腺炎等其他影響生育疾??；(2)合并心肝脾肺腎嚴重功能不全；(3)合并染色體核型異常；(4)患者使用過對精子發(fā)育有損的藥物；(5)患者依從性差或資料不齊。入選患者按照隨機數(shù)字表法分為A、B、C組，各50例。A組平均(36.1±6.7)歲，病程(3.0±1.2)年；B組平均(35.8±6.5)歲，病程(2.9±1.1)年；C組平均(36.4±6.2)歲，病程(2.7±1.3)年；三組患者病程、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核并通過。

1.2 方法 A組采用來曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，2.5 mg，國藥準字H19991001)治療，2.5 mg/次，1次/d；B組采用枸櫞酸他莫昔芬片[6](揚子江藥業(yè)集團有限公司，10 mg，國藥準字H32021472)治療，10 mg/次，2次/d；C組采用不含抗氧化作用的安慰劑(維生素B1，江蘇安格藥業(yè)有限公司，10 mg，國藥準字H32020283)，10 mg/次，1次/d，療程均為3個月。

1.3 觀察指標和療效判定 治療前后分別測定患者身高、體重、性激素和常規(guī)精液參數(shù)。采集患者空腹靜脈血5 ml，離心取上清液，采用化學發(fā)光法檢測患者血清E2、T、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、LH、泌乳素(Prolactin，PRL)、抑制素B(Inhibin B，INH-B)水平，并計算T/E2比值。性生活后3～5 d檢測精液，取精后采用北京偉力精液分析儀(WLJY-9000)檢查精液基本參數(shù)，包括有效精子總數(shù)(TFSF)、精子濃度、精子存活率、精子正常形態(tài)。TFSF=精子總數(shù)×精子活動率(%)×正常形態(tài)精子(%)，每月對所有患者進行肝腎功能常規(guī)檢查。療效評價標準參考文獻[7]標準，分為顯效、有效、改善、無效。臨床總有效率(%)=(顯效+有效+改善)/總例數(shù)×100%

2 結(jié) 果

2.1 總有效率 A組總有效率(96.0%)顯著高于B組(84.0%)和C組(28.0%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

注：A組采用來曲唑片，B組采用枸櫞酸他莫昔芬片，C組采用安慰劑；與B組和C組比較，①P<0.05

2.2 各組激素水平比較 治療后A組血清FSH、LH、T水平、T/E2比值明顯高于B組、C組，血清INH-B、E2水平低于B組、C組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 三組特發(fā)性少精子癥治療前后激素水平比較

注：A組采用來曲唑片，B組采用枸櫞酸他莫昔芬片，C組采用安慰劑；F、P為三組間比較；與B組治療后比較，①P<0.05，與C組治療后比較，②P<0.05

2.3 各組精液常規(guī)指標比較 治療后A組精子濃度、精子總數(shù)、精子正常形態(tài)比例較B組、C組明顯提高(P<0.05)，B組、C組精液各參數(shù)治療前后變化無統(tǒng)計學意義，A組有效精子數(shù)平均增加39.2%，顯著高于B組、C組增加的6.1%和3.2%(表3)。

表3 三組特發(fā)性少精子癥治療前后精液質(zhì)量比較

注：A組采用來曲唑片，B組采用枸櫞酸他莫昔芬片，C組采用安慰劑；F、P為三組間比較；與B組治療后比較，①P<0.05，與C組治療后比較，②P<0.05

2.4 不良反應 治療3個月后，A組第2個月出現(xiàn)血清谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度增高1例(2%)，第3個月檢查恢復正常，第1個月還出現(xiàn)皮疹2例(4%)，性欲減退5例(10%)，皮疹1周左右消退，性欲減退通過運動鍛煉、充足睡眠得到緩解。

3 討 論

近年來，隨著工業(yè)化發(fā)展、環(huán)境惡化及人們生活方式的改變，男性不育患者數(shù)量逐年增加。其中少精子癥是男性不育的常見原因之一，表現(xiàn)為精子密度、活力及成活率均低于正常水平。正常的生精過程受到下丘腦-垂體-睪丸軸(HPT)的調(diào)節(jié)，下丘腦釋放促性腺激素釋放激素作用于垂體，垂體釋放FSH及LH，F(xiàn)SH、LH作用于睪丸[8]。T和FSH處于高水平可刺激睪丸支持細胞和間質(zhì)細胞從而維持生精功能正常[9]，因此FSH、LH、T可作為反映生精功能的重要指標之一。Liu等[10]發(fā)現(xiàn)，嚴重生精障礙的男性不育患者體內(nèi)芳香化酶活性較高，而血清T水平下調(diào)和雌激素水平上調(diào)，因此針對病因不明的特發(fā)性男性不育患者，采用抗雌激素藥物治療已經(jīng)成為廣泛共識[11]。

來曲唑是一種芳香化酶抑制藥，能通過抑制芳香化酶活性從而抑制E2分泌及促進T水平升高[12]。芳香化酶是雌激素合成過程中的關鍵酶之一，廣泛存在于卵巢、乳腺、肝臟等多種組織器官中，能催化組織器官內(nèi)T和雄烯二醇轉(zhuǎn)化為E2和雌酮，因此芳香化酶抑制藥能降低男性體內(nèi)E2水平，同時提高體內(nèi)T和FSH水平，從而增強生精功能。劉兆祥等[13]采用來曲唑治療男性特發(fā)性性腺功能減退癥取得了較好效果。他莫昔芬結(jié)構(gòu)與雌激素相似，能與雌激素受體競爭性結(jié)合從而消除E2負反饋調(diào)節(jié)，引發(fā)E2水平降低、T水平升高，是臨床治療特發(fā)性少精癥一種常用藥物。

本研究發(fā)現(xiàn)，采用來曲唑治療3個月后，患者體內(nèi)T、FSH水平、T/E2比值明顯提高，E2水平下調(diào)，與此同時體內(nèi)精子濃度也顯著提高，但B組精子參數(shù)無顯著變化，與文獻[14]研究一致。表明早期服用來曲唑或他莫昔芬對改善激素水平及提高精子活力具有一定促進作用，但來曲唑在改善精子的濃度及質(zhì)量方面優(yōu)于他莫昔芬。推測原因可能是來曲唑能可逆性地結(jié)合體內(nèi)多個臟器的芳香化酶位點并使其失活，從而更全面阻止雌激素對睪丸刺激，對其生精功能及精子活力提高效果更為顯著。Liu等[15]發(fā)現(xiàn)，血清INH-B水平與精子質(zhì)量成正相關。研究發(fā)現(xiàn)，A組血清INH-B水平顯著升高，表明采用來曲唑治療少精癥能顯著提高患者生精功能，促進精子數(shù)目及質(zhì)量的提高，且不良反應較輕，是一種較為安全的治療方法。筆者經(jīng)驗是，針對精子濃度低于5×106個/ml、T水平低于10.4 nmol/L和T/E2比值低于0.1的病因不明患者，適合采用來曲唑治療。

綜上所述，采用來曲唑治療特發(fā)性少精子癥能顯著提高T、FSH水平、T/E2比值及精液質(zhì)量，是一種安全有效的治療方法。但本研究周期較短，對于治療后妊娠情況及遠期療效并不明確，具體情況尚需進一步研究和論證。