姜黃素治療胃相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

符 婷，張劍峰 綜述 馬榮煒 審校

姜黃素是姜黃的主要活性成分，常作為食品添加劑。多項(xiàng)研究顯示，姜黃素具有抗炎性反應(yīng)、抗氧化、抗腫瘤、抗增殖、抗真菌和抗微生物等醫(yī)用特性，姜黃素為天然產(chǎn)物，不良反應(yīng)低。胃相關(guān)疾病是臨床多發(fā)疾病，如非甾體抗炎藥所致胃損傷、胃幽門螺桿菌感染、胃癌、急性胃黏膜病變等，上述疾病的發(fā)生發(fā)展涉及多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑且相互作用，目前單一機(jī)制靶向藥物療效有限[1]。姜黃素藥理作用機(jī)制涉及多種細(xì)胞傳導(dǎo)通道及作用因子，包括炎性相關(guān)因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、核因子-κB(NF-κB)、白介素1、環(huán)氧合酶-2(COX-2)、細(xì)胞凋亡相關(guān)因子(Bcl/Bax、caspase3、caspase8等)、侵襲性相關(guān)分子如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、細(xì)胞間黏附分子(CAM-1)等[2]。為此，筆者對(duì)姜黃素在胃相關(guān)疾病治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 對(duì)非甾體抗炎藥(NSAID)所致胃損傷的治療

1.1 減輕氧化應(yīng)激反應(yīng) NSAID是臨床治療炎性反應(yīng)性疾病的常用藥物，但可引起胃出血、上皮結(jié)構(gòu)損傷、胃黏液分泌減少，以及胃腸動(dòng)力改變等不良反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是預(yù)防和治療NSAID誘導(dǎo)的胃黏膜并發(fā)癥的有效方法[3]。通過萘普生建立大鼠NSAID誘發(fā)的潰瘍模型，顯示萘普生可迅速增加胃竇潰瘍面積和脂質(zhì)過氧化水平，姜黃素與萘普生聯(lián)合使用時(shí)胃竇潰瘍面積和胃內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平可明顯降低，此外姜黃素可顯著提高超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等自由基清除酶的活性，并呈劑量依賴性[4]。

1.2 抑制黏膜上皮細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)黏膜上皮細(xì)胞的抵抗能力 Thong等[5]發(fā)現(xiàn)，姜黃素對(duì)吲哚美辛所致胃黏膜損傷的保護(hù)作用可能與其抑制黏膜上皮細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)黏膜上皮細(xì)胞的抵抗能力有關(guān)。此外，吲哚美辛誘導(dǎo)胃潰瘍的發(fā)生機(jī)制包括減少活性氧(ROS)產(chǎn)生和抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，姜黃素可上調(diào)胃黏膜損傷中被抑制的MMP-2的表達(dá)和活性，從而對(duì)胃黏膜發(fā)揮保護(hù)作用[6]。在大鼠腹腔注射吲哚美辛前使用姜黃素可降低潰瘍大鼠模型的潰瘍程度、胃液總酸排出量及胃蛋白酶活性，提高胃液黏蛋白濃度、胃黏膜一氧化氮(NO)水平、CAT和SOD的活性，降低一氧化氮合酶(iNOS)、NF-κB和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase3)的表達(dá)[7, 8]。姜黃素與NSAID的某些衍生物具有相當(dāng)?shù)目寡仔苑磻?yīng)功效，且未產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，可在不影響NSAID的藥代動(dòng)力學(xué)的前提下發(fā)揮對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用[9]。

2 對(duì)胃幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染的治療

2.1 減輕炎性反應(yīng) Hp可定植于人胃黏膜層中，50%的世界人口攜帶Hp，其中10%～15%的感染者可發(fā)展為萎縮性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌等[10]。根除Hp是預(yù)防疾病發(fā)生發(fā)展最有效方法。近年來，Hp對(duì)克拉霉素和甲硝唑等抗菌藥物和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合療法的耐藥率明顯增高。有研究認(rèn)為，以環(huán)丙沙星為基礎(chǔ)的新四聯(lián)及10 d序貫療法對(duì)清除初治患者 Hp 感染的療效較好[11]。但由于不良反應(yīng)、患者不依從性、抗生素藥物的成本等因素，使得開發(fā)高效、安全且成本低廉的新型非抗生素藥物成為抗Hp感染治療的迫切需要[12]。在體外研究中姜黃素可抑制19種不同Hp菌株生長(zhǎng)，通過大量臨床分離株研究，結(jié)果同樣顯示其對(duì)Hp具有顯著的抑制效果[12]。動(dòng)物研究中姜黃素可完全根除小鼠的Hp感染，明顯減輕胃組織的炎性反應(yīng)，對(duì)小鼠胃黏膜下層、黏膜肌層和腺體萎縮具有明顯的修復(fù)作用[13]。

2.2 緩解消化不良癥狀 文獻(xiàn)[14]通過納入25例Hp陽性伴功能性消化不良患者，經(jīng)服用姜黃素、質(zhì)子泵抑制藥及其他抗氧化藥組成的非抗生素藥物治療后，患者的臨床癥狀及血清胃蛋白酶原水平顯著降低，其中3例Hp感染患者被治愈，其他患者盡管仍存在Hp感染，但消化不良癥狀得到緩解。有學(xué)者認(rèn)為，姜黃素單獨(dú)應(yīng)用對(duì)患者Hp和炎性反應(yīng)細(xì)胞因子抑制作用有限，聯(lián)合應(yīng)用奧美拉唑、阿莫西林或甲硝唑Hp的根除率顯著提高[15-17]。Khonche 等[15]在標(biāo)準(zhǔn)抗Hp治療方案的基礎(chǔ)上添加姜黃素作為輔助用藥，與標(biāo)準(zhǔn)抗Hp治療組相比其脂質(zhì)過氧化標(biāo)志物和GSH-Px水平、DNA氧化損傷程度降低，胃黏膜總抗氧化能力明顯提高，并且可顯著減輕患者的炎性反應(yīng)與臨床癥狀。

雖然姜黃素在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可抑制Hp，但臨床研究中療效欠佳，可能與姜黃素在人體溶解度和生物利用度較低相關(guān)，因此需進(jìn)一步研究明確姜黃素的不良反應(yīng)及生物利用度。

3 在胃癌治療中的研究進(jìn)展

3.1 誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡 胃癌為高度惡性腫瘤，較多患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。目前，化療和放療是治療晚期胃癌的常用手段，但其不良反應(yīng)將嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制胃癌細(xì)胞增殖。體外實(shí)驗(yàn)中，姜黃素可通過促進(jìn)MMP崩解誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，MMP可能是通過啟動(dòng)線粒體依賴性凋亡途徑發(fā)揮作用[16]。另有研究將Kruppel-like factor 4(KLF4)過表達(dá)與姜黃素聯(lián)合應(yīng)用治療胃癌，結(jié)果顯示二者具有協(xié)同作用，對(duì)人胃癌細(xì)胞具有更加明顯的抗增殖、促凋亡和抗侵襲作用，提示KLF4是潛在的治療靶點(diǎn)，而姜黃素是非常有前途的胃癌治療藥物[17]。姜黃素可通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，下調(diào)糖酵解酶的表達(dá)，也可通過有效抑制miR-21/PTEN/Akt分子通路，發(fā)揮抑制胃癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡作用[18]。動(dòng)物研究顯示姜黃素可通過Bcl/Bax-caspase8，9-caspase3途徑在體內(nèi)外協(xié)同5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑等化療藥物誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡[19]，通過caspase非依賴性凋亡途徑促使5-氟尿嘧啶耐藥的胃癌細(xì)胞發(fā)生凋亡[18]。陽衛(wèi)立等[20]對(duì)56例胃癌晚期患者進(jìn)行臨床研究，結(jié)果顯示與單純化療組對(duì)比，姜黃素輔助化療藥物可提高胃癌患者晚期治療效果，減輕化療不良反應(yīng)，提高患者耐受性。

3.2 抑制胃癌轉(zhuǎn)移 侵襲和轉(zhuǎn)移是胃癌治療失敗的重要原因。因此，有研究進(jìn)一步探討了姜黃素抑制胃癌轉(zhuǎn)移的潛在效果，通過連續(xù)8周給裸鼠腹腔注射姜黃素發(fā)現(xiàn)姜黃素治療組淋巴管的特異性標(biāo)志物：淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞受體1、同源異型盒轉(zhuǎn)錄因子、平足蛋白和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3的mRNA表達(dá)顯著降低，表明姜黃素可降低裸鼠體內(nèi)人胃癌淋巴管密度，即姜黃素可抑制胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[21]。姜黃素可下調(diào)MMP-2的表達(dá)和膠原酶活性，從而抑制胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲[22]。

目前尚缺乏姜黃素抗胃癌治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的臨床證據(jù)，也未明確姜黃素與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)之間的相互作用關(guān)系，因此有必要對(duì)姜黃素做進(jìn)一步臨床研究。

4 對(duì)急性胃黏膜病變的治療

4.1 減少胃酸分泌 急性胃黏膜病變主要是位于胃底的淺表性黏膜病變。胃酸是機(jī)體內(nèi)源性防御物質(zhì)，與急性胃黏膜病變的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究顯示，姜黃素可下調(diào)H+-K+-ATP酶基因啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3的乙?；?，抑制H+-K+-ATP酶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，提高pH值，減少應(yīng)激性胃潰瘍的發(fā)生[23]。

4.2 減輕氧化應(yīng)激反應(yīng) 應(yīng)激是導(dǎo)致急性胃黏膜病變的重要原因，姜黃素可清除自由基，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)為硫代巴比妥酸活性物質(zhì)降低和谷胱甘肽水平升高，并降低皮質(zhì)酮、葡萄糖、膽固醇和肌酸激酶等氧化應(yīng)激標(biāo)志物[24]。此外，姜黃素可顯著降低炎性標(biāo)志物TNF-α、誘導(dǎo)型iNOS和COX-2mRNA表達(dá)，抑制基礎(chǔ)胃酸分泌以及組胺和胃泌素刺激的胃酸分泌，防止胃黏膜出血、糜爛形成，降低應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生率[25]，并可協(xié)同內(nèi)源性前列腺素和NO發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用。

總之，如何提高胃相關(guān)疾病患者的治療效果與生存率近年來已受到廣泛關(guān)注。而姜黃素為天然產(chǎn)物，具有經(jīng)濟(jì)、安全、豐富、不良反應(yīng)低等特點(diǎn)，雖然大量動(dòng)物研究也顯示其對(duì)胃相關(guān)疾病有較好療效，但臨床研究相對(duì)較少，且結(jié)論并不一致，這可能與姜黃素在胃中水溶性低、吸收少、代謝快、生理?xiàng)l件下不穩(wěn)定、生物利用度低有關(guān)。因此，如何提高姜黃素的穩(wěn)定性、水溶性及胃腸道滲透性，從而提高其生物利用度，仍需進(jìn)一步研究。