經(jīng)顱磁刺激在癲癇臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

王林曉 張青 周先舉

[摘要] 癲癇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，嚴(yán)重危害人類健康。大約30%的癲癇患者通過現(xiàn)有抗癇藥物的治療仍然不能得到有效控制，因此神經(jīng)調(diào)控方法，如迷走神經(jīng)刺激、深部腦刺激和經(jīng)顱磁刺激等成為人們關(guān)注的焦點。基于無創(chuàng)、無痛、有效、操作方便等多重優(yōu)點，經(jīng)顱磁刺激逐漸被應(yīng)用于癲癇患者的診斷和治療方面。本文就經(jīng)顱磁刺激在癲癇疾病的診斷和治療兩方面的內(nèi)容進(jìn)行綜述，總結(jié)其最新研究進(jìn)展，并指出其存在的不足與缺陷，為今后癲癇的診斷和治療制訂優(yōu)化和個性化的經(jīng)顱磁刺激方案。

[關(guān)鍵詞] 經(jīng)顱磁刺激;癲癇;診斷;治療

[中圖分類號] R742.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）07（a）-0047-04

Research progress on clinical application of transcranial magnetic stimulation in epilepsy

WANG Linxiao? ?ZHANG Qing? ?ZHOU Xianju

Laboratory of Neurological Diseases， Changzhou Second People′s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Changzhou? ?213003， China

[Abstract] Epilepsy is one of the common diseases of the central nervous system， which seriously endangers human health. About 30% of patients with epilepsy can not be effectively controled through the treatment of existing anti-epileptic drugs， so neuromodulation methods such as vagus nerve stimulation， deep brain stimulation and transcranial magnetic stimulation have become the focus of attention. Based on the multiple advantages of non-invasive， painless， effective， and convenient operation， transcranial magnetic stimulation is gradually applied to the diagnosis and treatment of patients with epilepsy. This article reviews the content of transcranial magnetic stimulation in the diagnosis and treatment of epilepsy， summarizes its latest research progress， and points out its shortcomings and defects， and develops an optimized and personalized transcranial magnetic stimulation solution for the diagnosis and treatment of epilepsy in the future.

[Key words] Transcranial magnetic stimulation; Epilepsy; Diagnosis; Treatment

癲癇是神經(jīng)科常見慢性疾病之一，除原發(fā)性癲癇外，腦外傷、腦卒中和腫瘤等均可引起繼發(fā)性癲癇。癲癇發(fā)病率在神經(jīng)科僅次于腦血管病，全球患者人數(shù)超過7000萬。此外，由于癲癇發(fā)作的不可預(yù)知性，至少還有數(shù)億的潛在人口為活動性癲癇病患者[1]。目前，癲癇的治療以藥物為主，但其局限性頗大，容易產(chǎn)生耐藥性或引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。此外，約30%患者對抗癇藥物不敏感，需要行手術(shù)切除、腦深部刺激等價格昂貴且具有創(chuàng)傷性的治療[1-2]。因此，探索安全、有效、無創(chuàng)并價廉的抗癇手段具有重要的意義。

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）通過時變磁場作用于大腦皮層，產(chǎn)生感應(yīng)性生物電流，影響細(xì)胞的電活動，從而發(fā)揮神經(jīng)調(diào)控作用。作為一種非侵入式診療方式，TMS因安全可靠、易操作、副作用小等特點被臨床醫(yī)師和研究者關(guān)注，越來越多地被用于癲癇相關(guān)的基礎(chǔ)研究與臨床診療，且具有令人鼓舞的應(yīng)用前景[3-4]。因此，TMS是一項具有潛力的癲癇診療手段，很值得進(jìn)一步的探索。

1 TMS在癲癇診斷中的作用

大多癲癇患者預(yù)后臨床癥狀的觀察耗時長久，隨訪調(diào)查比較困難，因此開發(fā)簡單有效的生物靶標(biāo)具有重要的臨床意義[5]。TMS可以通過在特定的時間對特定的腦區(qū)施加刺激來研究相應(yīng)的功能活動并分析其因果關(guān)系。作為研究腦皮質(zhì)興奮性的開創(chuàng)性工具，TMS是客觀評估抗癇效果的有效工具，關(guān)鍵在于通過何種技術(shù)手段量化實現(xiàn)TMS的具體效應(yīng)。

1.1 TMS在癲癇疾病臨床診斷中的常規(guī)應(yīng)用

TMS與肌電圖誘發(fā)電位儀（EMG/EP）的聯(lián)合是臨床最常見的一種檢測方法。TMS的刺激模式主要分為單脈沖、成對和重復(fù)性TMS（rTMS）三種[4]。單脈沖TMS是最早的TMS檢測技術(shù)，檢測指標(biāo)包括運(yùn)動誘發(fā)電位（motor-evoked potential，MEP）、中樞運(yùn)動傳導(dǎo)時間和運(yùn)動閾值（motor threshold，MT）等。然而，這些指標(biāo)只能反映病癥的淺表，可變性大、重復(fù)性差，缺乏成為癲癇預(yù)后診斷靶標(biāo)的潛能[6-8]。隨后，成對TMS被開發(fā)用于檢測皮質(zhì)間的抑制/易化、短間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制和長間隔內(nèi)皮質(zhì)抑制等[5]，這些指標(biāo)可以更深刻地反映中樞的興奮/抑制情況，對評估癲癇患者病情具有重要價值。

經(jīng)過二十多年的研究，成對TMS是目前公認(rèn)的最適合癲癇患者的檢測技術(shù)[5]。然而，總體結(jié)果仍存在許多不一致，Bauer等[9]發(fā)現(xiàn)長間隔內(nèi)皮質(zhì)抑制可能無法作為癲癇的生物標(biāo)志物，挑戰(zhàn)了大多數(shù)研究者的共識。由此可見，開發(fā)更直觀、更有針對性的診療手段和生物標(biāo)志物仍然是任重而道遠(yuǎn)。

1.2 TMS在癲癇疾病臨床診斷中的新應(yīng)用開發(fā)

隨著疾病的復(fù)雜化和患者醫(yī)療需求的不斷提高，TMS與EMG/EP檢測越來越難以滿足癲癇診斷的精準(zhǔn)化要求。近年來，研究者利用TMS瞬時興奮或抑制神經(jīng)系統(tǒng)的特性，將TMS與腦電圖（electroencephalogram，EEG）和功能性核磁共振（functional MRI，fMRI）等手段結(jié)合進(jìn)行腦部結(jié)構(gòu)和高級功能的研究[5]。這種新的組合檢查對于癲癇病灶的定位、致癇灶切除術(shù)的精準(zhǔn)化以及腦功能的認(rèn)識深化具有廣大應(yīng)用前景。

1.2.1 TMS-EEG在癲癇疾病臨床診斷中的應(yīng)用 EEG通過記錄癲癇患者的癇樣放電，對癲癇發(fā)作類型、病灶定位、用藥療效及預(yù)后評估均有重要價值。近年來，EEG成為研究大腦功能和活動的重要工具，并被歸納匯總為一項新的技術(shù)——經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合多導(dǎo)聯(lián)腦電圖（TMS-EEG）[10]。TMS-EEG有兩種：一是TMS誘發(fā)電位瞬時變化分析;二是刺激前、后腦電信號的累積變化分析[11]。TMS-EEG主要用于研究分析TMS對癲癇患者大腦的影響，探索分析治療藥物對大腦功能、神經(jīng)連接等多方面作用[6，10]。此外，TMS-EEG無需患者的主動參與，也不受評估者的主觀影響，在有效減輕工作負(fù)擔(dān)的基礎(chǔ)上，還能進(jìn)一步提升評估結(jié)果的精確性，值得大力臨床推廣應(yīng)用。

1.2.2 TMS-fMRI在癲癇疾病臨床診斷中的應(yīng)用? TMS-fMRI聯(lián)合檢查可以分為“在線”（TMS期間同時進(jìn)行fMRI）和“離線”（僅在TMS前后進(jìn)行fMRI）兩種操作模式：前者在設(shè)備裝置和操作技術(shù)等方面要求很高，fMRI的高強(qiáng)度磁場和TMS的電磁偽像可能相互影響，故臨床癲癇患者檢查多采用TMS-fMRI“離線”操作模式[5，11-12]。TMS作為一種無需合作的非侵入檢查手段，與fMRI聯(lián)用時，不僅可以檢測TMS區(qū)域的局部瞬時反應(yīng)，還可以觀察其遠(yuǎn)端腦區(qū)的效應(yīng)，展現(xiàn)整腦區(qū)域間相互作用的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)。因此，除去精準(zhǔn)定位致癇灶，TMS-fMRI更多被用于功能學(xué)的檢查，尤其是兒童運(yùn)動神經(jīng)功能的檢測[13-16]。Koudijs等[15]應(yīng)用TMS-fMRI技術(shù)對34例難治性癲癇兒童進(jìn)行皮質(zhì)脊髓神經(jīng)支配側(cè)化向的臨床評估，結(jié)果提示手功能質(zhì)量作為運(yùn)動神經(jīng)支配側(cè)化的指標(biāo)可能成為癲癇患兒術(shù)前必備的檢查項目。目前，該項TMS的診斷應(yīng)用還僅限于運(yùn)動區(qū)和視覺區(qū)的功能探索，癲癇患者語言和感知等大腦其他功能的評估和診斷仍有待開發(fā)[17]。

2 TMS對癲癇的治療作用

2.1 TMS刺激參數(shù)對患者療效的影響

不同TMS參數(shù)（如刺激頻率、強(qiáng)度、個數(shù)、間隔等）構(gòu)成的治療方案適用的病癥及其最終療效大不相同。目前，已有很多將rTMS用于癲癇治療的實驗和病例，然而由于治療方案涉及的因素頗多，結(jié)果始終難有定論。

2.1.1 頻率? 由于癇樣活動以神經(jīng)元的高度興奮和高度同化為特征，因此目前對于癲癇的治療主要聚焦在低頻rTMS（low-frequency rTMS，LF-rTMS），≤1 Hz。LF-rTMS可減少癲癇的發(fā)作，選用何種頻率的rTMS更為安全有效是關(guān)鍵。根據(jù)已有動物實驗和臨床研究數(shù)據(jù)[18]，治療癲癇的rTMS頻率0.3～1.0 Hz為最佳。高頻rTMs（HF-rTMS）也并非完全不能應(yīng)用于癲癇患者的治療過程，關(guān)鍵主要是把握適應(yīng)癥。早在1999年，Ebert[19]使用20 Hz rTMS刺激3 s，發(fā)現(xiàn)短時間高頻刺激對癲癇發(fā)電具有抑制作用。在刺激后2周時，rTMS組大鼠較對照組誘發(fā)癲癇的閾值升高了55%。Lin等[20]通過EEG技術(shù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)5 Hz rTMS不僅具有抗癇作用，而且其療效優(yōu)于1 Hz的治療方案。鑒于rTMS的應(yīng)用安全性，HF-rTMS用于治療臨床癲癇患者的報道較少，多以短暫爆發(fā)的模式應(yīng)用或與LF-rTMS聯(lián)用，將其正在發(fā)作的癲癇中斷或終止。當(dāng)患者出現(xiàn)部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)時，對病灶先予以20～100 Hz HF-rTMS短暫沖擊后再接以LF-rTMS，可以有效控制癲癇持續(xù)狀態(tài)復(fù)發(fā)[21]。HF-rTMS對癲癇的控制對強(qiáng)度有一定要求，強(qiáng)度的提升可能大大增強(qiáng)致癇風(fēng)險，因此如何平衡療效與安全得到最佳治療方案還有待探索。

2.1.2 強(qiáng)度? 強(qiáng)度是影響rTMS療效的因素之一，臨床用于癲癇患者rTMS的強(qiáng)度為70%～120% MT。王順先等[22]發(fā)現(xiàn)25%～125% MT強(qiáng)度的LF-rTMS均可有效延長癲癇發(fā)作的潛伏期。其中，75%和100%的抗癇效果最佳。持續(xù)進(jìn)行兩周的90% MT-rTMS治療后，癲癇患者的發(fā)作癥狀顯著改善;反之，20% MT-rTMS組患者在隨訪期間不論是癲癇的發(fā)作和峰值與基線比較均無明顯差異[23]。

2.1.3 其他參數(shù)? rTMS治療方案的參數(shù)設(shè)置還包括定位、持續(xù)間隔與時程和線圈形制的選擇等。在刺激線圈形狀方面，“8”字“H”型和圓形線圈的磁頭均能有效發(fā)揮抗癇作用，但兩者療效無顯著差別[24]。但由于聚焦性好，不良反應(yīng)少，“8”字線圈是目前rTMS應(yīng)用的首選[18]。另外，rTMS的定位有顱頂、顳區(qū)和運(yùn)動皮質(zhì)畸形處等，一般根據(jù)適應(yīng)癥和病灶所在確定。然而事實上，部位不同對rTMS的療效影響也不大[25];更長時間的rTMS可能發(fā)揮的抗癇作用更大[25]。在臨床實踐中，采用2周1個療程間隔1周的0.5 Hz rTMS，對2例未使用抗癲癇藥物的患者（1例為16歲男性，診斷為外側(cè)裂周圍皮質(zhì)發(fā)育不良相關(guān)癲癇;另1例為21歲女性，診斷為睡眠相關(guān)癲癇）治療近1年，其癲癇發(fā)作均得到有效控制。鑒于患者到醫(yī)院進(jìn)行長期治療的不便性，家用型刺激儀的發(fā)明將為經(jīng)顱磁刺激的長期治療提供保障，為癲癇患者帶來新的曙光。

2.2 患者自身因素對療效的影響

rTMS治療方案不是決定抗癇作用的唯一因素，患者自身因素對rTMS的療效影響更大。首先是年齡，rTMS治療患者有效的報道多是針對青少年，而關(guān)于高齡患者的報道很少[18]。其次，從病因?qū)W和解剖學(xué)的角度分析，結(jié)構(gòu)性癲癇（局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良等）相關(guān)的或病灶位于新皮質(zhì)的癲癇患者是最合適應(yīng)用LF-rTMS治療，因為這些患者更容易實現(xiàn)致癇灶的精準(zhǔn)定位，且病灶區(qū)位于皮質(zhì)凸面方便進(jìn)行TMS[18]。此外，中樞興奮性和抑制性平衡失調(diào)的病理機(jī)制本身也可能是其中一個重要因素。由于純局灶性皮質(zhì)不良癲癇患者的隊列研究較少，且不能排除很多陰性結(jié)果未能報道，目前研究尚未達(dá)到C級證據(jù)水平，還有待進(jìn)一步拓寬樣本[26]。對于正處于癲癇持續(xù)狀態(tài)的癲癇患者，一般的LF-rTMS對癲癇發(fā)作頻率影響不大，HF-rTMS可能更有應(yīng)用前景[27]。此外，Cantello等[28]發(fā)現(xiàn)rTMS對43例耐藥性癲癇患者的抗癇作用與安慰劑相當(dāng)，只有1/3的患者顯著降低發(fā)作期EEG癲癇樣異常，Cantello將結(jié)果歸咎于患者長期服用多種藥物的干擾。雖然缺乏進(jìn)一步的證據(jù)支持，但多重藥物確實可能導(dǎo)致腦內(nèi)分子和突觸的變化，至于如何影響，目前還未見將其列為獨立因素設(shè)計的研究報道。

3 總結(jié)

TMS擁有非侵入性、無痛、有效、相對安全、廉價、操作方便、穿透顱骨刺激強(qiáng)度不衰減等諸多優(yōu)點，雖然在癲癇患者的診斷和治療方面有廣闊的應(yīng)用前景，但也存在許多不足與爭議。診斷預(yù)后相關(guān)生物靶標(biāo)的開發(fā)、TMS刺激方案的優(yōu)化與標(biāo)準(zhǔn)化，患者適應(yīng)證的細(xì)化與個體化等諸多問題均有待實驗和理論的進(jìn)一步研究。隨著對癲癇本質(zhì)的探尋和TMS抗癇作用機(jī)制的闡釋，TMS技術(shù)有望在未來獲得顯著的進(jìn)展，給廣大癲癇患者帶來福音。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Sadr SS，Javanbakht J，Javidan AN，et al. Descriptive epidemiology：prevalence，incidence，sociodemographic factors，socioeconomic domains，and quality of life of epilepsy：an update and systematic review [J]. Arch Med Sci，2018，14（4）：717-724.

[2]? Brodie MJ. Pharmacological Treatment of Drug-Resistant Epilepsy in Adults：a Practical Guide [J]. Curr Neurol Neurosci Rep，2016，16（9）：82.

[3]? Habib S，Hamid U，Jamil A，et al. Transcranial Magnetic Stimulation as a Therapeutic Option for Neurologic and Psychiatric Illnesses [J]. Cureus，2018，10（10）：e3456.

[4]? Valero-Cabre A，Amengual JL，Stengel C，et al. Transcranial magnetic stimulation in basic and clinical neuroscience：A comprehensive review of fundamental principles and novel insights [J]. Neurosci Biobehav Rev，2017， 83：381-404.

[5]? Sueri C，Gasparini S，Balestrini S，et al. Diagnostic Biomarkers of Epilepsy [J]. Curr Pharm Biotechnol，2018，19（6）：440-450.

[6]? de Goede AA，Ter Braack EM，van Putten M. Single and paired pulse transcranial magnetic stimulation in drug naive epilepsy [J]. Clin Neurophysiol，2016，127（9）：3140-3155.

[7]? de Goede AA，ter Braack EM，van Putten M. Accurate Coil Positioning is Important for Single and Paired Pulse TMS on the Subject Level [J]. Brain Topogr，2018， 31（6）：917-930.

[8]? Goldsworthy MR，Hordacre B，Ridding MC. Minimum number of trials required for within- and between-session reliability of TMS measures of corticospinal excitability [J]. Neuroscience，2016，320：205-209.

[9]? Bauer PR，de Goede AA，Stern WM，et al. Long-interval intracortical inhibition as biomarker for epilepsy：a transcranial magnetic stimulation study [J]. Brain，2018，141（2）：409-421.

[10]? Kimiskidis VK，Tsimpiris A，Ryvlin P，et al. TMS combined with EEG in genetic generalized epilepsy：A phase II diagnostic accuracy study [J]. Clin Neurophysiol，2017， 128（2）：367-381.

[11]? Hallett M，Di Iorio R，Rossini PM，et al. Contribution of transcranial magnetic stimulation to assessment of brain connectivity and networks [J]. Clin Neurophysiol，2017， 128（11）：2125-2139.

[12]? Shafi MM，Whitfield-Gabrieli S，Chu CJ，et al. A Multimodal Imaging- and Stimulation-based Method of Evaluating Connectivity-related Brain Excitability in Patients with Epilepsy [J]. J Vis Exp，2016（117）.doi：10.3791/53727.

[13]? Kaye HL，Gersner R，Boes AD，et al. Persistent uncrossed corticospinal connections in patients with intractable focal epilepsy [J]. Epilepsy Behav，2017，75：66-71.

[14]? Allen CH，Kluger BM，and Buard I. Safety of Transcranial Magnetic Stimulation in Children： A Systematic Review of the Literature [J]. Pediatr Neurol，2017，68：3-17.

[15]? Koudijs SM，Leijten FS，Ramsey NF，et al. Lateralization of motor innervation in children with intractable focal epilepsy-a TMS and fMRI study [J]. Epilepsy Res，2010， 90（1/2）：140-150.

[16]? Babajani-Feremi A，Narayana S，Rezaie R，et al. Language mapping using high gamma electrocorticography，fMRI，and TMS versus electrocortical stimulation [J]. Clin Neurophysiol，2016，127（3）：1822-1836.

[17]? de Graaf TA，van den Hurk J，Duecker F，et al. Where Are the fMRI Correlates of Phosphene Perception？ [J]. Front Neurosci，2018，12：883.

[18]? Cooper YA，Pianka ST，Alotaibi NM，et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of drug-resistant epilepsy：A systematic review and individual participant data meta-analysis of real-world evidence [J]. Epilepsia Open，2018，3（1）：55-65.

[19]? Ebert U，Ziemann U. Altered seizure susceptibility after high-frequency transcranial magnetic stimulation in rats [J]. Neurosci Lett，1999，273（3）：155-158.

[20]? Lin CY，Li K，F(xiàn)ranic L，et al. Frequency-dependent effects of contralateral repetitive transcranial magnetic stimulation on penicillin-induced seizures [J]. Brain Res，2014，1581：103-116.

[21]? Rotenberg A，Bae EH，Takeoka M，et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of epilepsia partialis continua [J]. Epilepsy Behav，2009，14（1）：253-257.

[22]? 王順先，許可.不同強(qiáng)度低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激預(yù)處理對癲癇大鼠癇性發(fā)作的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7（9）：3884-3887.

[23]? Sun W，Mao W，Meng X，et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of refractory partial epilepsy：a controlled clinical study [J]. Epilepsia，2012，53（10）：1782-1789.

[24]? Pereira LS，Muller VT，da Mota Gomes M，et al. Safety of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with epilepsy：A systematic review [J]. Epilepsy Behav，2016，57（Pt A）：167-176.

[25]? Joo EY，Han SJ，Chung SH，et al. Antiepileptic effects of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation by different stimulation durations and locations [J]. Clin Neurophysiol，2007，118（3）：702-708.

[26]? Lefaucheur JP，Andre-Obadia N，Antal A，et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） [J]. Clin Neurophysiol，2014，125（11）：2150-2206.

[27]? Gersner R，Dhamne SC，Zangen A，et al. Bursts of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS），together with lorazepam，suppress seizures in a rat kainate status epilepticus model [J]. Epilepsy Behav，2016，62：136-139.

[28]? Cantello R，Rossi S，Varrasi C，et al. Slow repetitive TMS for drug-resistant epilepsy：clinical and EEG findings of a placebo-controlled trial [J]. Epilepsia，2007，48（2）：366-374.