尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌的臨床觀(guān)察

孫健達(dá) 胡丹 馮會(huì)亭 林晶晶 陳意標(biāo) 張漢雄 熊俊

[摘要] 目的 探討尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療局部區(qū)域晚期鼻咽癌的近期療效及不良反應(yīng)。 方法 選擇2017年1～12月收治的Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌患者共60例，分為觀(guān)察組及對(duì)照組，每組30例。所有患者均接受調(diào)強(qiáng)適形放療聯(lián)合鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的同期或續(xù)貫化療，觀(guān)察組放療過(guò)程中予以尼妥珠單抗治療，每次200 mg，每周1次。對(duì)兩組患者的近期療效及不良反應(yīng)進(jìn)行比較分析。 結(jié)果 放療結(jié)束時(shí)，觀(guān)察組鼻咽原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)的完全緩解率均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。放療過(guò)程中患者出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性、口腔黏膜炎、放射性皮膚反應(yīng)、食欲減退及惡心/嘔吐，大多為1/2級(jí)，僅有30.0%患者出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)。觀(guān)察組2/3級(jí)口腔黏膜炎的發(fā)生率較對(duì)照組顯著升高（P=0.046），而兩組患者其他不良反應(yīng)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療局部區(qū)域晚期鼻咽癌有提高腫瘤緩解率的趨勢(shì)，且未顯著增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 鼻咽腫瘤;放化療;尼妥珠單抗;不良反應(yīng);表皮生長(zhǎng)因子受體

[中圖分類(lèi)號(hào)] R739.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）20-0089-05

Clinical observation of nimotuzumab in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma

SUN Jianda? ?HU Dan? ?FENG Huiting? ?LIN Jingjing? ?CHEN Yibiao? ?ZHANG Hanxiong? XIONG Jun

Department of Radiotherapy，Meizhou People's Hospital in Guangdong Province，Meizhou? ?514031，China

[Abstract] Objective To investigate the short-term efficacy and adverse reactions of nimotuzumab combined with chemoradiotherapy in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Methods A total of 60 patients with stage Ⅲ-Ⅳa nasopharyngeal carcinoma who were admitted to our hospital from January 2017 to December 2017 were selected. The patients were divided into observation group and control group， with 30 cases in each group. All patients were given intensity-modulated radiotherapy combined with platinum-based concurrent or continuous chemotherapy. The observation group was given nimotuzumab during radiotherapy， with 200 mg each time and once per week. The short-term efficacy and adverse reactions of patients were compared and analyzed between the two groups. Results At the end of radiotherapy， the complete remission rate of primary nasopharyngeal lesions and cervical lymph nodes in the observation group was higher than that in the control group， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. The main adverse reactions in the patients during radiotherapy were hematological toxicity， oral mucositis， radiation-induced skin reaction， loss of appetite and nausea/vomiting， mostly with 1/2 grade. Only 30.0% of patients were found to have grade 3/4 adverse reactions. The incidence rate of grade 2/3 oral mucositis was significantly higher in the observation group than in the control group（P=0.046）. There were no statistically significant differences in other adverse reactions between the two groups. Conclusion Nimotuzumab combined with chemoradiotherapy in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma has a trend of increasing tumor remission rate， and does not significantly increase the occurrence of severe adverse effects.

[Key words] Nasopharyngeal carcinoma; Chemoradiotherapy; Nimotuzumab; Adverse reactions; Epidermal growth factor receptor

鼻咽癌一種比較特殊的頭頸部惡性腫瘤，有其獨(dú)特的臨床及生物學(xué)特點(diǎn)，在我國(guó)及東南亞地區(qū)高發(fā)。放射治療是早期鼻咽癌的主要治療方式，而放化療綜合治療不僅可降低局部區(qū)域失敗與遠(yuǎn)處失敗的風(fēng)險(xiǎn)，而且可提高無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率，因此成為局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[1]。隨著放療設(shè)備的更新，放療技術(shù)的改進(jìn)、影像診斷技術(shù)的進(jìn)步以及新的、有效的化療藥物的應(yīng)用，鼻咽癌患者的治療效果得到不斷的提高，早期患者的5年總生存率可達(dá)到94%以上，而對(duì)于局部區(qū)域晚期患者而言，5年總生存率波動(dòng)在54.0%～69.7%[2，3]。如何在不顯著增加治療毒副作用的同時(shí)進(jìn)一步提高這部分患者的治療效果成為目前亟待解決的問(wèn)題。

隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展，使得人們對(duì)于腫瘤的發(fā)生、侵襲、擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制有了更深刻的理解，也使針對(duì)這些分子靶點(diǎn)來(lái)對(duì)腫瘤進(jìn)行合理治療成為可能。其中研究及應(yīng)用得比較多的是表皮生長(zhǎng)因子及其受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）。EGFR在鼻咽癌患者中的表達(dá)可高達(dá)89.5%[4]，研究表明EGFR過(guò)表達(dá)對(duì)總生存、無(wú)病生存及局部區(qū)域控制均產(chǎn)生顯著的不良影響[5]。提示針對(duì)EGFR進(jìn)行分子靶向治療可能會(huì)進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。尼妥珠單抗為一種人源化EGFR單克隆抗體，可與EGFR特異性結(jié)合。目前已有多個(gè)研究結(jié)果顯示尼妥珠單抗在鼻咽癌治療中顯示出良好療效的同時(shí)，不良反應(yīng)無(wú)明顯增加[6-10]。本研究旨在通過(guò)對(duì)局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者的回顧性分析，了解在放化療綜合治療的基礎(chǔ)上加入尼妥珠單抗治療是否能夠進(jìn)一步提高療效，以及不良反應(yīng)的發(fā)生率是否有所增加。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1～12月在我院放療科收治初治病理確診、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：Ⅲ～Ⅳa期（2008分期）;年齡為18～70歲;初次治療;無(wú)放化療禁忌。所有患者的病理類(lèi)型均為未分化型非角化性癌，分為觀(guān)察組和對(duì)照組，各30例。觀(guān)察組患者接受尼妥珠單抗聯(lián)合放化療綜合治療。根據(jù)性別、年齡及腫瘤分期等因素進(jìn)行配對(duì)，選擇同期住院接受單純放化療的患者作為對(duì)照組。治療前對(duì)患者的病情評(píng)估包括癥狀和體征、電子鼻咽鏡檢查、胸部及上腹部CT增強(qiáng)掃描、鼻咽部及頸部MRI增強(qiáng)掃描和ECT骨掃描，部分患者行全身PET/CT檢查。觀(guān)察組患者治療前鼻咽組織免疫組化檢查顯示EGFR陽(yáng)性表達(dá)。兩組患者臨床資料的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P>0.05），見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

兩組患者均接受調(diào)強(qiáng)適形放療，其中每組各有1例接受容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療。鼻咽部照射劑量70～74 Gy/33次。其中觀(guān)察組有1例患者放療結(jié)束時(shí)鼻咽病灶殘留，予以后裝放療10 Gy;有1例患者在放療過(guò)程中因機(jī)器故障而中斷放療的時(shí)間較長(zhǎng)，因此在放療結(jié)束后按原計(jì)劃加放療1次。頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)照射劑量70～72 Gy/33次。其中對(duì)照組有1例患者放療結(jié)束時(shí)雙頸淋巴結(jié)殘留，予以電子線(xiàn)推量8 Gy/4F。高危區(qū)PTV1照射劑量60～66 Gy/33次，低危區(qū)PTV2照射劑量50～54 Gy/28次。觀(guān)察組中29例患者接受1～4周期以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案新輔助化療;3例患者拒絕行同期化療，共27例患者接受1～2周期鉑類(lèi)單藥同期化療;放療過(guò)程中予以尼妥珠單抗治療，每次200 mg，每周1次;2例患者完成6次尼妥珠單抗治療，28例患者完成7次尼妥珠單抗治療。對(duì)照組中29例患者接受1～3周期以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案新輔助化療;全部患者接受1～2周期鉑類(lèi)單藥同期化療，其中有2例患者因新輔助化療后鼻咽腫物或頸部腫大淋巴結(jié)退縮不滿(mǎn)意，因此在同期化療過(guò)程中加用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療1次。兩組患者中均有3例在放療結(jié)束后接受1～3周期以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案輔助化療。

1.3 療效及毒性評(píng)價(jià)

放療期間通過(guò)每周進(jìn)行體格檢查，定期復(fù)查血常規(guī)、血生化及電子鼻咽鏡，了解不良反應(yīng)的發(fā)生情況。放療結(jié)束復(fù)查電子鼻咽鏡、鼻咽+頸部MRI增強(qiáng)掃描、胸部X線(xiàn)/CT、上腹部彩超/CT，以評(píng)價(jià)療效。近期療效評(píng)價(jià)采用實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1版[11]：完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，所有病理淋巴結(jié)的短徑均小于10 mm;部分緩解（partial response，PR）：靶病灶直徑之和比基線(xiàn)水平減少至少30%;疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶直徑之和相對(duì)增加至少20%（直徑之和的絕對(duì)值增加至少5 mm），或出現(xiàn)新的病灶;疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶直徑之和減少的程度沒(méi)有達(dá)到PR，增加的程度也沒(méi)有達(dá)到PD。放療相關(guān)急性反應(yīng)評(píng)價(jià)參考RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，藥物相關(guān)毒性反應(yīng)采用常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)V3.0（CTCAE）進(jìn)行評(píng)價(jià)[12]。

1.4 隨訪(fǎng)

對(duì)所有患者均進(jìn)行隨訪(fǎng)。治療結(jié)束后要求患者按時(shí)到醫(yī)院復(fù)查，復(fù)查項(xiàng)目包括一般體格檢查、血EB-DNA、電子鼻咽鏡、胸部X線(xiàn)、腹部彩超、頸部淋巴結(jié)彩超/頸部MRI增強(qiáng)掃描以及鼻咽部MRI增強(qiáng)掃描，必要時(shí)行ECT骨掃描及胸腹部CT掃描檢查。沒(méi)有回醫(yī)院復(fù)查的患者進(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)，建立患者數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以中位數(shù)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)（必要時(shí)采用校正卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)）。生存期從開(kāi)始治療之日計(jì)算，生存率分析采用Kaplan-Meier方法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期療效比較

放療結(jié)束時(shí)，鼻咽原發(fā)灶的總緩解率觀(guān)察組為96.67%（完全緩解率：83.3%），對(duì)照組為100.0%（完全緩解率：66.7%）;頸部淋巴結(jié)的總緩解率觀(guān)察組及對(duì)照組均為100.0%，其中完全緩解率分別為85.7%和82.1%。兩組患者均沒(méi)有出現(xiàn)疾病進(jìn)展。觀(guān)察組鼻咽原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)的完全緩解率均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者的生存比較

所有患者隨訪(fǎng)6～18月，隨訪(fǎng)率達(dá)100%。兩組患者在隨訪(fǎng)期內(nèi)均沒(méi)有出現(xiàn)鼻咽復(fù)發(fā)、頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)及死亡。觀(guān)察組有1例患者治療結(jié)束后2個(gè)月出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，予以姑息化療，目前仍然存活;有1例患者在隨訪(fǎng)期內(nèi)經(jīng)病理證實(shí)合并原發(fā)性肺癌。對(duì)照組患者未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。觀(guān)察組患者1年局部無(wú)失敗生存率、區(qū)域無(wú)失敗生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無(wú)病生存率及總生存率分別為100.0%、100.0%、95.5%、96.7%及100.0%。對(duì)照組患者1年局部無(wú)失敗生存率、區(qū)域無(wú)失敗生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無(wú)病生存率及總生存率分別為100.0%、100.0%、100.0%、100.0%及100.0%。兩組患者的生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率曲線(xiàn)及無(wú)病生存率曲線(xiàn)分別見(jiàn)圖1、圖2。

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)比較

放療過(guò)程中患者的治療耐受性較好，出現(xiàn)的不良反應(yīng)較小，主要的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性、口腔黏膜炎、放射性皮膚反應(yīng)、食欲減退及惡心/嘔吐，大多為1/2級(jí)，無(wú)痤瘡樣皮疹、輸液反應(yīng)及治療相關(guān)性死亡發(fā)生。全組患者共有18例（30.0%）出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)。觀(guān)察組有8例（26.7%）出現(xiàn)3/4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)，其中有2例（6.7%）患者出現(xiàn)4級(jí)血小板下降。對(duì)照組有7例（23.3%）出現(xiàn)3級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)，沒(méi)有4級(jí)毒性反應(yīng)出現(xiàn)。兩組患者均沒(méi)有出現(xiàn)3/4級(jí)放射性皮膚反應(yīng)。觀(guān)察組有22例（73.3%）出現(xiàn)2級(jí)口腔黏膜炎，有1例（3.3%）出現(xiàn)3級(jí)口腔黏膜炎，而對(duì)照組僅有16例（53.3%）出現(xiàn)2級(jí)口腔黏膜炎，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）。放療過(guò)程中兩組患者其他不良反應(yīng)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

3 討論

EGFR是一種細(xì)胞表面受體，屬于酪氨酸激酶的ErbB家族，其在細(xì)胞增殖、生存及分化的調(diào)節(jié)過(guò)程中均起到關(guān)鍵的作用[13]。研究顯示在鼻咽癌中，EGFR是一個(gè)良好的預(yù)后預(yù)測(cè)因素[14]，陽(yáng)性表達(dá)的患者的總生存率較差[4]。提示針對(duì)EGFR進(jìn)行靶向治療可成為提高局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者治療效果的可能途徑。黃曉東等[6]報(bào)道了一個(gè)多中心Ⅱ期臨床研究結(jié)果，放療聯(lián)合尼妥珠單抗組的腫瘤完全緩解率及有效率均顯著高于單放組，表明尼妥珠單抗可以增加腫瘤對(duì)放療的敏感性，具有與放療的協(xié)同作用。Wu等[15]也報(bào)道了相似的結(jié)果。但文獻(xiàn)[16，17]報(bào)道尼妥珠單抗聯(lián)合放化療有提高腫瘤緩解率的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本文也得出相似的結(jié)論，觀(guān)察組鼻咽原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)的完全緩解率均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能是在調(diào)強(qiáng)適形放療年代，放化療綜合治療已經(jīng)使腫瘤的局部及區(qū)域控制率達(dá)到一個(gè)較高的水平，尼妥珠單抗難以再進(jìn)一步提高腫瘤的緩解率。關(guān)于尼妥珠單抗聯(lián)合放化療綜合治療是否能進(jìn)一步提高腫瘤的緩解率，目前文獻(xiàn)報(bào)道的多是小樣本數(shù)據(jù)得出的結(jié)果，因此還有待大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)得出最終的結(jié)論。

目前臨床上應(yīng)用較多的EGFR單克隆抗體為西妥昔單抗，但其在局部區(qū)域晚期鼻咽癌治療中展現(xiàn)出良好抗腫瘤作用的同時(shí)[18]，也明顯增加了嚴(yán)重的口腔黏膜炎及痤瘡樣皮疹等毒副作用的發(fā)生[19]，因此限制了其臨床應(yīng)用。

尼妥珠單抗是新型的人源化EGFR單克隆抗體，與西妥昔單抗相比，其具有相似的治療效果[20]，但嚴(yán)重毒副作用的發(fā)生率顯著下降[21]。這可能與尼妥珠單抗獨(dú)特的結(jié)構(gòu)有關(guān)。當(dāng)EGFR表達(dá)較低時(shí)，如在正常組織中，由于西妥昔單抗較高的親和系數(shù)，使其仍然保持較高的靶點(diǎn)結(jié)合活性;相反，由于尼妥珠單抗的親和系數(shù)較低，因此結(jié)合活性也較低，而且其與靶點(diǎn)結(jié)合的相互作用是暫時(shí)的，這樣尼妥珠單抗就能使正常組織免受傷害，以及避免嚴(yán)重的劑量限制性毒性的發(fā)生[22]。文獻(xiàn)[16，21]報(bào)道對(duì)于局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療與放化療相比，兩者在血液學(xué)毒性、放射性口腔黏膜炎及皮膚反應(yīng)等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而本研究中結(jié)果則顯示觀(guān)察組2/3級(jí)口腔黏膜炎的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，而兩組患者在血液學(xué)毒性及皮膚反應(yīng)的不良反應(yīng)均無(wú)顯著差異（P>0.05），這可能與本研究的樣本量較小，存在選擇性偏倚有關(guān)。

綜上所述，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療局部區(qū)域晚期鼻咽癌有提高腫瘤緩解率的趨勢(shì)，近期療效較好，且未顯著增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，患者的治療耐受性較好。但由于本研究為回顧性分析，且樣本量較少，因此尼妥珠單抗聯(lián)合放化療對(duì)局部區(qū)域晚期鼻咽癌近期療效和長(zhǎng)期生存的影響，以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況，還有待大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)加以確認(rèn)。

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