原發(fā)性和繼發(fā)性肺淋巴瘤臨床病理特征及預(yù)后因素分析

蔡珩玉，周志星，周 迪，畢林濤，孟令俊，李 軍

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腫瘤血液科，吉林 長春130033)

肺為淋巴瘤(lymphoma)常見的易受累部位，根據(jù)侵犯形式不同，可分為原發(fā)性肺淋巴瘤(PPL)和繼發(fā)性肺淋巴瘤(SPL)。由于發(fā)生部位和病理類型的不同，其臨床表現(xiàn)和預(yù)后呈高度異質(zhì)性。本文總結(jié)我院2011-2018年收治的75例肺淋巴瘤患者探討其臨床病理特征及預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

75例肺淋巴瘤中，男40例，女35例，中位年齡57歲(19-78歲)。PPL 9例中，肺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALT) 6例，為最常見病理類型，臨床表現(xiàn)以咳嗽、咯痰(4/6)為主，診斷時無任何臨床表現(xiàn)者2例。肺CT可見斑片實(shí)變影4例、多發(fā)結(jié)節(jié)影2例，伴空氣支氣管征1例、胸腔積液2例。肺血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤(IVLBCL)3例，臨床癥狀以呼吸困難(3/3)、咳嗽(2/3)和發(fā)熱(3/3)為主。肺CT可見磨玻璃影3例，小葉間隔增厚3例，結(jié)節(jié)影2例。SPL 66例， 其中非霍奇金淋巴瘤(NHL) 53例， 霍奇金淋巴瘤(HL) 8例，分型未明確5例(見表1)。臨床特點(diǎn)以咳嗽、呼吸困難以及B癥狀(發(fā)熱、盜汗、體重減輕)常見。胸部CT示多發(fā)結(jié)節(jié)影29例、片狀實(shí)變影23例，伴縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大32例、空氣支氣管征5例。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，單因素分析使用Log-rank檢驗(yàn)，生存曲線使用Kaplan-Meier方法， COX比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 肺淋巴瘤患者單因素、多因素分析

應(yīng)用Log-rank進(jìn)行單因素分析，結(jié)果示與預(yù)后相關(guān)因素有：年齡、有無B癥狀、LMR、β2-MG、LDH與IPI評分，P值分別為0.007,0.023,0.038,0.004,0.006，<0.001，均P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義,見表2。

通過COX比例風(fēng)險回歸模型對有意義的單因素變量進(jìn)行多因素預(yù)后分析，結(jié)果顯示：IPI評分為獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.005)。

表1 66例SPL的病理分型

DLBCL:彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；CLL/SLL:慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤;AITL:血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤

表2 單因素分析

2.2 病理與預(yù)后

9例PPL，6例MALT淋巴瘤除1例由于肺部感染死亡外，其余5例目前均存活，5年生存率83.3%，最長生存期已達(dá)8年余。3例IVLBCL，其中2例因化療后骨髓抑制繼發(fā)感染于1年內(nèi)死亡，1例接受治療后失訪，1年生存率33.3%。

確診的9例原發(fā)肺NHL和53例繼發(fā)性肺NHL患者，B細(xì)胞來源48例，生存率75.00%(平均生存時間29.5個月)；T細(xì)胞來源14例，生存率14.29%(平均生存時間19.1個月)。結(jié)果顯示肺的B細(xì)胞來源淋巴瘤預(yù)后顯著優(yōu)于T細(xì)胞(P<0.001)。從62例NHL中選出病例數(shù)最多的DLBCL(22例)進(jìn)行分組比較：生發(fā)中心來源(CD10+或CD10-/Bcl-6+/MUM-1-)7例，平均生存時間37.7個月；非生發(fā)中心來源(CD10-/Bcl-6-/+/MUM-1+)15例，平均生存時間20.1個月。結(jié)果顯示：生發(fā)中心來源預(yù)后優(yōu)于非生發(fā)中心來源(P=0.029)。

2.3 治療與預(yù)后

6例MALT，行R-CHOP 治療1例，CHOP化療2例，苯丁酸氮芥2例，僅觀察等待1例。經(jīng)規(guī)律治療后全部達(dá)PR及以上療效,其中2例CR。3例IVLBCL，均行CHOP化療，2名患者均因化療后骨髓抑制繼發(fā)感染于1年內(nèi)死亡，1例在接受治療后失訪。66例SPL中，單純化療者50例，化療與放療聯(lián)合9例，未接受治療3例，缺乏治療資料者4例。59例接受治療的SPL中，HL 7例，均行ABVD方案。其余52例接受治療的NHL中，B細(xì)胞淋巴瘤38例，其中應(yīng)用CHOP或CHOP樣化療方案14例，R-CHOP或R-CHOP樣方案23例，除外1例苯丁酸氮芥治療，是否聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗進(jìn)行生存分析比較，CHOP或CHOP樣單純化療組生存率92.86%，平均生存時間21.9個月；R-CHOP或R-CHOP樣靶向治療組生存率73.91%，平均生存時間29.4個月。兩組間P=0.344，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

肺淋巴瘤根據(jù)原發(fā)灶或侵犯形式的不同，分為PPL與SPL兩種類型。PPL多發(fā)于中老年，以60-70歲常見，男女比例文獻(xiàn)報道各異[1]。臨床癥狀缺乏特異性，常見為呼吸道癥狀(咳嗽、咯痰、呼吸困難等)和非特異性全身癥狀(發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量減輕等)。Cordier 等[2]總結(jié)的70 例患者中有38.6%無癥狀。與國外同類報道相比，國內(nèi)學(xué)者[3]匯總分析的94例中20.7%的患者無臨床癥狀。本組PPL病例臨床癥狀表現(xiàn)與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道基本一致。與PPL不同，SPL在診斷時多發(fā)現(xiàn)已有全身多處器官受累，所以肺外癥狀常見，例如淺表淋巴結(jié)無痛性腫大、局部腫塊和發(fā)熱等。本組SPL，咳嗽和呼吸困難最常見，分別見于43.9%和25.8%的患者，胸悶7例(10.6%)，胸痛2例(3.0%)。觸及無痛性淋巴結(jié)腫大18例(27.3%)，發(fā)熱19例(28.8%)，無癥狀5例(7.6%)。

PPL影像特征不典型，且表現(xiàn)形式復(fù)雜、多樣。唐光才[4]總結(jié)并報道的PPL的影像特點(diǎn)包括：單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)腫塊影(單側(cè)或雙側(cè)肺)、斑片狀實(shí)變影、彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)或粟粒樣結(jié)節(jié)影等。同時可伴結(jié)節(jié)腫塊周圍的磨玻璃影、空氣支氣管征、胸腔積液，少部分實(shí)變或團(tuán)塊肺內(nèi)可見到壞死空洞影[5]。Graham等學(xué)者[6]發(fā)現(xiàn)肺CT中約33%的病例可見腫塊影，實(shí)變影占22%，胸腔積液22%。本組9例PPL肺CT示片狀實(shí)變影4 例，雙肺斑片狀磨玻璃影和小葉間隔增厚3例，多發(fā)結(jié)節(jié)4例，雙肺病變者 5 例，空氣支氣管征1例，胸腔積液 2 例，肺大泡形成 2例。SPL的肺CT以結(jié)節(jié)影、腫塊影及實(shí)變影為主要表現(xiàn)，肺門、縱隔淋巴結(jié)及胸膜受累比PPL更為常見[7]。本組66名SPL病人肺CT示多發(fā)結(jié)節(jié)影29例，片狀實(shí)變影23例，腫塊影5例，單個結(jié)節(jié)4例，斑片狀磨玻璃影7例，縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大32例，胸膜受累18例。

PPL罕見，以NHL居多，其中最常見病理類型為MALT，占確診病例的70%-90%[8,9]。本組MALT占PPL的66.7%，略低于文獻(xiàn)報道。占比僅次于MALT的是DLBCL，約占10%-20%[9]。本組9例PPL中無DLBCL類型，剩余3例均為IVLBCL，占33.3%，和文獻(xiàn)報道不同[10]。究其原因，可能是由于病例數(shù)較少，同時部分病例未進(jìn)一步行免疫組化，導(dǎo)致診斷病理分類不明確。與PPL相比，SPL臨床上更多見。相關(guān)文獻(xiàn)報道[7]SPL中HL發(fā)生肺部浸潤較常見，約占38%，而NHL約為24%。本組中NHL為80.3%，HL僅為12.1%，與文獻(xiàn)報道有差異，考慮因病例數(shù)較少，同時不能排除種族差異因素。

病理活檢是肺淋巴瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。肺淋巴瘤的預(yù)后與病理類型相關(guān)[7]。肺NHL中，B細(xì)胞來源預(yù)后優(yōu)于T細(xì)胞來源(P<0.001，平均生存時間29.5個月 vs.19.1個月)。肺DLBCL中生發(fā)中心來源(CD10+或CD10-/Bcl-6+/MUM-1-)預(yù)后較非生發(fā)中心來源(CD10-/Bcl-6-/+/MUM-1+)預(yù)后好(P=0.029，平均生存時間37.7個月 vs.20.1個月)。Borie等人[11]的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，年齡和體力狀態(tài)是僅有的兩項(xiàng)與生存相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素。當(dāng)出現(xiàn)B癥狀(發(fā)熱、盜汗、體重減輕)、血清LDH升高時，患者5年生存率減低[12]。本組研究中，單因素分析顯示肺淋巴瘤的預(yù)后不良因素包括年齡>60歲、伴有B癥狀、LMR<1.91、β2-MG升高、LDH升高、IPI評分3-5分(P值分別為0.007，0.023，0.038，0.004，0.006，<0.001)。多因素分析顯示IPI評分為獨(dú)立預(yù)后不良因素。Lee等報道[13]指出，對濾泡性淋巴瘤患者，低LMR與預(yù)后不良相關(guān)。張雋瑜等[14]研究發(fā)現(xiàn)，外周血LMR愈高，DLBCL患者預(yù)后越好。本研究探討了LMR和肺淋巴瘤的預(yù)后相關(guān)性，本組病例LMR中位數(shù)為1.91，以1.91為界，將LMR分為“<1.91”和“≥1.91”兩組進(jìn)行分析，P=0.038，小于0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示對于肺淋巴瘤患者，高LMR比低LMR預(yù)后好，與文獻(xiàn)報道相符。

PPL復(fù)發(fā)率高(50%)，若患者一般狀態(tài)好，可耐受手術(shù)，當(dāng)局部PPL病灶可以完全切除時，手術(shù)仍被認(rèn)為是首選治療方法[12]。在診斷時即為彌散性病變、有肺外受累，或經(jīng)治療后有復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者，化療可作為第一選擇[15]。HL以ABVD化療方案為主。NHL主要用藥包括CHOP/CHOP樣方案、苯丁酸氮芥方案，若免疫組化提示CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤，聯(lián)合利妥昔單抗能夠提高CR率[10]。本組9例PPL中1例行R-CHOP，5例行CHOP 化療，2例苯丁酸氮芥化療,1例僅觀察等待，均未行外科手術(shù)及放療。66例SPL中，單純化療50例，化療聯(lián)合放療9例，未治療7例，均未行手術(shù)。本研究針對CD20陽性的B細(xì)胞來源肺NHL是否聯(lián)合利妥昔單抗進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗并沒有提高其總生存期(P=0.344，差異無統(tǒng)計學(xué)意義)。目前利妥昔單抗對于肺的B細(xì)胞淋巴瘤OS的作用仍存在爭議，有待進(jìn)一步的研究。

本研究共入組了75例肺淋巴瘤患者，但PPL數(shù)目較少，且隨訪時間偏短，部分病例數(shù)據(jù)殘缺，尤其是SPL的病理資料大部分缺如，因此，有關(guān)肺淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特點(diǎn)、病理類型、治療等與預(yù)后的關(guān)系，仍需擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時間進(jìn)一步明確。另外有關(guān)肺淋巴瘤發(fā)生的分子機(jī)制有待更進(jìn)一步的探索和研究。