蔡珩玉,周志星,周 迪,畢林濤,孟令俊,李 軍
(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腫瘤血液科,吉林 長春130033)
肺為淋巴瘤(lymphoma)常見的易受累部位,根據(jù)侵犯形式不同,可分為原發(fā)性肺淋巴瘤(PPL)和繼發(fā)性肺淋巴瘤(SPL)。由于發(fā)生部位和病理類型的不同,其臨床表現(xiàn)和預(yù)后呈高度異質(zhì)性。本文總結(jié)我院2011-2018年收治的75例肺淋巴瘤患者探討其臨床病理特征及預(yù)后因素。
75例肺淋巴瘤中,男40例,女35例,中位年齡57歲(19-78歲)。PPL 9例中,肺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALT) 6例,為最常見病理類型,臨床表現(xiàn)以咳嗽、咯痰(4/6)為主,診斷時無任何臨床表現(xiàn)者2例。肺CT可見斑片實(shí)變影4例、多發(fā)結(jié)節(jié)影2例,伴空氣支氣管征1例、胸腔積液2例。肺血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤(IVLBCL)3例,臨床癥狀以呼吸困難(3/3)、咳嗽(2/3)和發(fā)熱(3/3)為主。肺CT可見磨玻璃影3例,小葉間隔增厚3例,結(jié)節(jié)影2例。SPL 66例, 其中非霍奇金淋巴瘤(NHL) 53例, 霍奇金淋巴瘤(HL) 8例,分型未明確5例(見表1)。臨床特點(diǎn)以咳嗽、呼吸困難以及B癥狀(發(fā)熱、盜汗、體重減輕)常見。胸部CT示多發(fā)結(jié)節(jié)影29例、片狀實(shí)變影23例,伴縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大32例、空氣支氣管征5例。
應(yīng)用SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析,單因素分析使用Log-rank檢驗(yàn),生存曲線使用Kaplan-Meier方法, COX比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析。
應(yīng)用Log-rank進(jìn)行單因素分析,結(jié)果示與預(yù)后相關(guān)因素有:年齡、有無B癥狀、LMR、β2-MG、LDH與IPI評分,P值分別為0.007,0.023,0.038,0.004,0.006,<0.001,均P<0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,見表2。
通過COX比例風(fēng)險回歸模型對有意義的單因素變量進(jìn)行多因素預(yù)后分析,結(jié)果顯示:IPI評分為獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.005)。
表1 66例SPL的病理分型
DLBCL:彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤;CLL/SLL:慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤;AITL:血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤
表2 單因素分析
9例PPL,6例MALT淋巴瘤除1例由于肺部感染死亡外,其余5例目前均存活,5年生存率83.3%,最長生存期已達(dá)8年余。3例IVLBCL,其中2例因化療后骨髓抑制繼發(fā)感染于1年內(nèi)死亡,1例接受治療后失訪,1年生存率33.3%。
確診的9例原發(fā)肺NHL和53例繼發(fā)性肺NHL患者,B細(xì)胞來源48例,生存率75.00%(平均生存時間29.5個月);T細(xì)胞來源14例,生存率14.29%(平均生存時間19.1個月)。結(jié)果顯示肺的B細(xì)胞來源淋巴瘤預(yù)后顯著優(yōu)于T細(xì)胞(P<0.001)。從62例NHL中選出病例數(shù)最多的DLBCL(22例)進(jìn)行分組比較:生發(fā)中心來源(CD10+或CD10-/Bcl-6+/MUM-1-)7例,平均生存時間37.7個月;非生發(fā)中心來源(CD10-/Bcl-6-/+/MUM-1+)15例,平均生存時間20.1個月。結(jié)果顯示:生發(fā)中心來源預(yù)后優(yōu)于非生發(fā)中心來源(P=0.029)。
6例MALT,行R-CHOP 治療1例,CHOP化療2例,苯丁酸氮芥2例,僅觀察等待1例。經(jīng)規(guī)律治療后全部達(dá)PR及以上療效,其中2例CR。3例IVLBCL,均行CHOP化療,2名患者均因化療后骨髓抑制繼發(fā)感染于1年內(nèi)死亡,1例在接受治療后失訪。66例SPL中,單純化療者50例,化療與放療聯(lián)合9例,未接受治療3例,缺乏治療資料者4例。59例接受治療的SPL中,HL 7例,均行ABVD方案。其余52例接受治療的NHL中,B細(xì)胞淋巴瘤38例,其中應(yīng)用CHOP或CHOP樣化療方案14例,R-CHOP或R-CHOP樣方案23例,除外1例苯丁酸氮芥治療,是否聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗進(jìn)行生存分析比較,CHOP或CHOP樣單純化療組生存率92.86%,平均生存時間21.9個月;R-CHOP或R-CHOP樣靶向治療組生存率73.91%,平均生存時間29.4個月。兩組間P=0.344,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
肺淋巴瘤根據(jù)原發(fā)灶或侵犯形式的不同,分為PPL與SPL兩種類型。PPL多發(fā)于中老年,以60-70歲常見,男女比例文獻(xiàn)報道各異[1]。臨床癥狀缺乏特異性,常見為呼吸道癥狀(咳嗽、咯痰、呼吸困難等)和非特異性全身癥狀(發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量減輕等)。Cordier 等[2]總結(jié)的70 例患者中有38.6%無癥狀。與國外同類報道相比,國內(nèi)學(xué)者[3]匯總分析的94例中20.7%的患者無臨床癥狀。本組PPL病例臨床癥狀表現(xiàn)與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道基本一致。與PPL不同,SPL在診斷時多發(fā)現(xiàn)已有全身多處器官受累,所以肺外癥狀常見,例如淺表淋巴結(jié)無痛性腫大、局部腫塊和發(fā)熱等。本組SPL,咳嗽和呼吸困難最常見,分別見于43.9%和25.8%的患者,胸悶7例(10.6%),胸痛2例(3.0%)。觸及無痛性淋巴結(jié)腫大18例(27.3%),發(fā)熱19例(28.8%),無癥狀5例(7.6%)。
PPL影像特征不典型,且表現(xiàn)形式復(fù)雜、多樣。唐光才[4]總結(jié)并報道的PPL的影像特點(diǎn)包括:單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)腫塊影(單側(cè)或雙側(cè)肺)、斑片狀實(shí)變影、彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)或粟粒樣結(jié)節(jié)影等。同時可伴結(jié)節(jié)腫塊周圍的磨玻璃影、空氣支氣管征、胸腔積液,少部分實(shí)變或團(tuán)塊肺內(nèi)可見到壞死空洞影[5]。Graham等學(xué)者[6]發(fā)現(xiàn)肺CT中約33%的病例可見腫塊影,實(shí)變影占22%,胸腔積液22%。本組9例PPL肺CT示片狀實(shí)變影4 例,雙肺斑片狀磨玻璃影和小葉間隔增厚3例,多發(fā)結(jié)節(jié)4例,雙肺病變者 5 例,空氣支氣管征1例,胸腔積液 2 例,肺大泡形成 2例。SPL的肺CT以結(jié)節(jié)影、腫塊影及實(shí)變影為主要表現(xiàn),肺門、縱隔淋巴結(jié)及胸膜受累比PPL更為常見[7]。本組66名SPL病人肺CT示多發(fā)結(jié)節(jié)影29例,片狀實(shí)變影23例,腫塊影5例,單個結(jié)節(jié)4例,斑片狀磨玻璃影7例,縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大32例,胸膜受累18例。
PPL罕見,以NHL居多,其中最常見病理類型為MALT,占確診病例的70%-90%[8,9]。本組MALT占PPL的66.7%,略低于文獻(xiàn)報道。占比僅次于MALT的是DLBCL,約占10%-20%[9]。本組9例PPL中無DLBCL類型,剩余3例均為IVLBCL,占33.3%,和文獻(xiàn)報道不同[10]。究其原因,可能是由于病例數(shù)較少,同時部分病例未進(jìn)一步行免疫組化,導(dǎo)致診斷病理分類不明確。與PPL相比,SPL臨床上更多見。相關(guān)文獻(xiàn)報道[7]SPL中HL發(fā)生肺部浸潤較常見,約占38%,而NHL約為24%。本組中NHL為80.3%,HL僅為12.1%,與文獻(xiàn)報道有差異,考慮因病例數(shù)較少,同時不能排除種族差異因素。
病理活檢是肺淋巴瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。肺淋巴瘤的預(yù)后與病理類型相關(guān)[7]。肺NHL中,B細(xì)胞來源預(yù)后優(yōu)于T細(xì)胞來源(P<0.001,平均生存時間29.5個月 vs.19.1個月)。肺DLBCL中生發(fā)中心來源(CD10+或CD10-/Bcl-6+/MUM-1-)預(yù)后較非生發(fā)中心來源(CD10-/Bcl-6-/+/MUM-1+)預(yù)后好(P=0.029,平均生存時間37.7個月 vs.20.1個月)。Borie等人[11]的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,年齡和體力狀態(tài)是僅有的兩項(xiàng)與生存相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素。當(dāng)出現(xiàn)B癥狀(發(fā)熱、盜汗、體重減輕)、血清LDH升高時,患者5年生存率減低[12]。本組研究中,單因素分析顯示肺淋巴瘤的預(yù)后不良因素包括年齡>60歲、伴有B癥狀、LMR<1.91、β2-MG升高、LDH升高、IPI評分3-5分(P值分別為0.007,0.023,0.038,0.004,0.006,<0.001)。多因素分析顯示IPI評分為獨(dú)立預(yù)后不良因素。Lee等報道[13]指出,對濾泡性淋巴瘤患者,低LMR與預(yù)后不良相關(guān)。張雋瑜等[14]研究發(fā)現(xiàn),外周血LMR愈高,DLBCL患者預(yù)后越好。本研究探討了LMR和肺淋巴瘤的預(yù)后相關(guān)性,本組病例LMR中位數(shù)為1.91,以1.91為界,將LMR分為“<1.91”和“≥1.91”兩組進(jìn)行分析,P=0.038,小于0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,提示對于肺淋巴瘤患者,高LMR比低LMR預(yù)后好,與文獻(xiàn)報道相符。
PPL復(fù)發(fā)率高(50%),若患者一般狀態(tài)好,可耐受手術(shù),當(dāng)局部PPL病灶可以完全切除時,手術(shù)仍被認(rèn)為是首選治療方法[12]。在診斷時即為彌散性病變、有肺外受累,或經(jīng)治療后有復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者,化療可作為第一選擇[15]。HL以ABVD化療方案為主。NHL主要用藥包括CHOP/CHOP樣方案、苯丁酸氮芥方案,若免疫組化提示CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤,聯(lián)合利妥昔單抗能夠提高CR率[10]。本組9例PPL中1例行R-CHOP,5例行CHOP 化療,2例苯丁酸氮芥化療,1例僅觀察等待,均未行外科手術(shù)及放療。66例SPL中,單純化療50例,化療聯(lián)合放療9例,未治療7例,均未行手術(shù)。本研究針對CD20陽性的B細(xì)胞來源肺NHL是否聯(lián)合利妥昔單抗進(jìn)行生存分析,結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗并沒有提高其總生存期(P=0.344,差異無統(tǒng)計學(xué)意義)。目前利妥昔單抗對于肺的B細(xì)胞淋巴瘤OS的作用仍存在爭議,有待進(jìn)一步的研究。
本研究共入組了75例肺淋巴瘤患者,但PPL數(shù)目較少,且隨訪時間偏短,部分病例數(shù)據(jù)殘缺,尤其是SPL的病理資料大部分缺如,因此,有關(guān)肺淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特點(diǎn)、病理類型、治療等與預(yù)后的關(guān)系,仍需擴(kuò)大樣本量,延長隨訪時間進(jìn)一步明確。另外有關(guān)肺淋巴瘤發(fā)生的分子機(jī)制有待更進(jìn)一步的探索和研究。