尼可地爾對老年冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病患者的臨床觀察

姚璐，武云濤，田國祥，張峰，張薇，王劍飛

隨著我國人口老齡化的加劇，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）心絞痛及2型糖尿病的發(fā)病率逐漸升高，均屬于高齡老年患者的常見疾病，應(yīng)給予高度關(guān)注和及時治療。尼可地爾[1]是一種抗心絞痛藥物，具有硝酸脂類及K-ATP通道開放劑的雙重作用，可高選擇性地作用于冠狀動脈、擴張冠狀動脈，具有抗心絞痛、保護心肌等療效。丹參酮ⅡA磺酸鈉在治療冠心病心絞痛方面也具有良好的理論基礎(chǔ)。尼可地爾有靜脈滴注和口服片劑兩種劑型，目前口服尼可地爾片的臨床療效較為肯定，而靜脈注射用尼可地爾聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉對老年冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病患者的短期療效觀察及口服尼可地爾片序貫維持治療的相關(guān)研究報道較少。此外由于尼可地爾與磺脲類藥物作用機制相反，其對血糖的影響也一直受到廣泛關(guān)注。本研究對注射用尼可地爾短期靜脈應(yīng)用及口服尼可地爾片序貫治療在老年冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病患者的臨床療效及安全性進行了觀察，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2017年5月至2018年10月于解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心干部病房四科住院的冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者60例，其中男性58例，女性2例，最小年齡為65歲，最大年齡為87歲，平均年齡為（75.6±7.1）歲，病程16～40年。所有患者符合2005年《實用內(nèi)科學(xué)》中國國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準化聯(lián)合專題組報告中關(guān)于《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準》[2]中冠心病心絞痛相關(guān)診斷標(biāo)準。所有患者根據(jù)《1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準》：空腹血糖≥7.0 mmol/L，或隨機血糖≥11.1 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L，和（或）已確診2型糖尿病且接受治療的患者。排除標(biāo)準：①急性心肌梗死；②合并先天性心臟病、既往行心臟瓣膜置換或修復(fù)術(shù)后；③合并惡性腫瘤；④嚴重肝腎功能不全；⑤有重度低血糖發(fā)作病史；1型糖尿病、胰腺損傷所致糖尿病或繼發(fā)性糖尿??；⑥有急性代謝并發(fā)癥（酮癥酸中毒、乳酸酸中毒或高血糖高滲狀態(tài)）。

1.2 治療方法 所有患者給予常規(guī)冠心病藥物治療，包括抗血小板藥、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI/ARB）、β受體阻滯劑、他汀類藥物、降糖藥等。入院后將所有患者隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（上海第一生化藥業(yè)有限公司，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用注射用尼可地爾（北京四環(huán)科寶制藥有限公司，國藥準字H20120069）12 mg，以4 mg/h的速度靜脈泵入，1/d，在靜脈給藥期間嚴密監(jiān)測患者的血壓及心率情況。治療14 d后觀察兩組患者心絞痛癥狀緩解情況及不良反應(yīng)情況。之后對照組患者維持原有常規(guī)口服藥物治療，觀察組患者在常規(guī)藥物基礎(chǔ)上加用口服尼可地爾片（中外制藥株式會社，批準文號：H20060401）5 mg，3/d，所有患者維持治療3個月。3個月后觀察兩組患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)和發(fā)作持續(xù)時間、血糖水平變化及不良反應(yīng)情況。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療14 d后，以《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》為依據(jù)[3]，評價兩組患者的臨床療效：顯效：治療后患者心絞痛癥狀明顯緩解，心絞痛發(fā)作頻率減少80%以上，心電圖恢復(fù)正常；有效：治療后患者心絞痛癥狀有所緩解，心絞痛發(fā)作頻率減少50%～80%，心電圖有所改善但未恢復(fù)正常；無效：治療后患者心絞痛癥狀及心電圖無改善甚至出現(xiàn)加重。總有效率=[（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。②所有患者停用靜脈輸液治療后，口服藥物維持治療3個月，觀察兩組患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)和發(fā)作持續(xù)時間、血糖水平變化及不良反應(yīng)情況。所有患者取空腹肘靜脈血，離心取血清，采用羅氏公司MODULAR全自動生化分析儀測定空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白；③在靜脈藥物治療及口服藥物序貫治療期間，對患者的血壓、心率進行監(jiān)測，記錄藥物不良反應(yīng)情況，如出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)立即停藥，并進行相應(yīng)的處理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析， 有效率、計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用自身配對的t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后臨床療效比較 治療14天后觀察組總有效率為100%，對照組總有效率為96.67%，治療后觀察組總有效率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較（n，%）

2.2 兩組患者心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間比較 治療前兩組患者心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？诜幬镄蜇炛委?個月后兩組患者心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時間較治療前均有所下降，但觀察組指標(biāo)改善程度優(yōu)于對照組，治療后兩組差異比較具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時間比較（±s）

表2 兩組患者心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時間比較（±s）

注：與治療前相比，aP＜0.05，治療后與對照組相比，bP＜0.05

組別 例數(shù) 心絞痛發(fā)作頻率（次/月） 持續(xù)時間（min/次）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 305.74±2.53.07±2.2a 7.07±4.34.55±2.5a觀察組 305.84±2.91.72±1.9ab 7.14±4.52.85±1.0ab

2.3 兩組患者治療前后血糖及糖化血紅蛋白比較治療前及口服藥物序貫治療3個月后兩組患者的空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白比較（±s）

表3 兩組患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白比較（±s）

組別 例數(shù) 空腹血糖（mmol/L） 餐后2 h血糖（mmol/L） 糖化血紅蛋白（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 7.73±1.47 7.78±1.57 10.46±2.50 10.65±2.63 7.06±0.95 7.11±1.02觀察組 30 7.72±1.53 7.75±1.56 10.70±2.60 10.63±2.68 7.01±0.92 7.08±1.05

2.4 不良反應(yīng)情況 對照組患者在整個治療期間無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組在靜脈泵入注射用尼可地爾期間，4例患者出現(xiàn)血壓輕微下降，1例出現(xiàn)中度頭痛，減慢尼可地爾泵入速度后患者血壓逐漸穩(wěn)定，頭痛癥狀減輕。在口服尼可地爾片序貫治療3個月期間觀察組中有1例患者出現(xiàn)輕微頭痛，頭痛出現(xiàn)在治療早期。兩組患者均未有嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

冠心病和糖尿病在全球范圍內(nèi)的患病率均較高，特別是隨著我國老齡化的加劇，同時患有冠心病、糖尿病、高血壓等慢性病的人群逐漸增加。有研究顯示[4]，老年住院患者隨年齡增長患病數(shù)量逐漸增加，而主要的慢性疾病為冠心病、糖尿病、高血壓等最為常見。

糖尿病是冠心病的等位癥，合并糖尿病的冠心病患者一般病變更為嚴重[5]，冠狀動脈病變以多支病變、彌漫性病變多見[6]。一方面，大量研究表明，在糖尿病前期就已存在血管內(nèi)皮功能的異常，隨著血糖的升高及胰島素抵抗，使氧化應(yīng)激加重，進一步加重了血管內(nèi)皮炎癥損傷，使冠狀動脈粥樣硬化不斷惡化[7,8]。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)高糖環(huán)境還會誘導(dǎo)心肌細胞的凋亡。由高糖原因引起的心臟微血管病變及心肌代謝紊亂的心臟疾病，稱為糖尿病心肌病[9]（DCM）。該病主要表現(xiàn)為充血性心力衰竭、心律失常及心絞痛，甚至發(fā)生猝死[10]?？梢姾喜⑻悄虿〉墓谛牟』颊叩男难懿涣际录^非糖尿病患者相比明顯增加，因此為患者提供最為優(yōu)化的綜合治療方案至關(guān)重要。

尼可地爾是由N-（2-羥乙基）煙酰類和有機硝酸酯的部分結(jié)構(gòu)連接而成，是第一個具有硝酸酯作用并應(yīng)用于臨床的K-ATP通道開放劑[11]。尼可地爾具有獨特的雙重藥理作用機制：①具有類硝酸鹽的特性，能對心臟能量代謝和冠狀動脈血流起改善作用 ；②可以促進開放腺苷三磷酸（ATP）敏感性鉀通道藥物預(yù)適應(yīng)作用，從而保護缺血/再灌注損傷的心肌。自從1984年尼可地爾首次上市并應(yīng)用于臨床以來，積累了大量的數(shù)據(jù)和研究資料，使尼可地爾成為冠心病治療的重要方法之一[12]。然而由于尼可地爾作為鉀離子通道開放劑的作用機制正好與磺脲類藥物降低血糖的作用機制相反，其是否對糖尿病人群的血糖產(chǎn)生影響，成為困擾大家很長時間的一個問題。那么通過一系列的研究，目前認為[13]，鉀離子通道由不同亞單位和受體組成，尼可地爾與磺脲類藥物作用的鉀離子通道類型不同，故對胰腺β細胞分泌胰島素的作用甚微。除此以外，研究發(fā)現(xiàn)[14-17]與其他組織細胞相比，胰腺β細胞更易受氧化應(yīng)激的損傷，而尼可地爾通過影響NADPH氧化酶和一氧化氮合酶可起到抗氧化、保護內(nèi)皮功能及保護胰腺β細胞凋亡等作用。劉虹宏等[18]研究表明尼可地爾對高齡2型糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛和心電圖具有較好療效,且安全性較好?；谝陨涎芯课覀兛梢哉J為尼可地爾對胰腺β細胞具有保護作用，從而為糖尿病患者應(yīng)用尼可地爾的安全性提供了理論支持。

本研究發(fā)現(xiàn)，冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病患者短期內(nèi)應(yīng)用注射用尼可地爾聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉后，可有效改善患者心絞痛的臨床癥狀。在常規(guī)口服藥物治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾片序貫治療3個月后，可明顯減少患者心絞痛的發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時間，改善預(yù)后，并且對患者的血糖無明顯影響。尼可地爾不良反應(yīng)少，一般發(fā)生在治療初期，主要表現(xiàn)為輕中度頭痛，是患者中斷治療的主要原因之一。尼可地爾片一般頭痛表現(xiàn)較輕，而靜脈應(yīng)用尼可地爾時頭痛程度相對較重。同時靜脈應(yīng)用尼可地爾時還應(yīng)嚴密監(jiān)測患者的血壓、心率情況，特別是對老年患者更應(yīng)注意血壓、心率的波動，根據(jù)情況及時調(diào)整輸液速度。

綜上所述，無論是注射用尼可地爾靜脈短期應(yīng)用，還是口服尼可地爾片序貫維持治療，對冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病患者均有較好的臨床療效，不影響患者血糖，且安全性較高，為今后在老年人群中的應(yīng)用提供臨床參考。