聚類分型有利于實(shí)現(xiàn)糖尿病精準(zhǔn)管理和治療

潘鋒

由北京大學(xué)糖尿病中心等主辦的以“糖尿病精準(zhǔn)診治”為主題的第15屆“2019北大糖尿病論壇于5月10日至11日在北京舉行。與會(huì)專家學(xué)者系統(tǒng)回顧了從糖尿病前期到糖尿病、糖尿病并發(fā)癥的不同治療策略，分享了糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究新成果新進(jìn)展。

在5月10日舉行的“糖尿病的精準(zhǔn)分型”專場(chǎng)上，論壇主席、北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任紀(jì)立農(nóng)教授作了題為《糖尿病的WHO/ADA分型及新的聚類分型：各司其職還是新舊更替？》的主題報(bào)告。在報(bào)告中，紀(jì)立農(nóng)教授分別介紹了傳統(tǒng)糖尿病分型和新的糖尿病分型的臨床與科學(xué)價(jià)值及其相互關(guān)系。他表示，雖然傳統(tǒng)的WHO/ADA糖尿病分型已應(yīng)用多年，但近年來(lái)中外學(xué)者仍在不斷探索新的糖尿病分型方法，傳統(tǒng)分型與新分型是相互補(bǔ)充而不是替代?；谛碌木垲惙中瓦M(jìn)行糖尿病精準(zhǔn)治療，可能在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)彌補(bǔ)傳統(tǒng)分型尚不能滿足的臨床需求。

傳統(tǒng)分型是病因?qū)W分型

紀(jì)立農(nóng)教授說(shuō)，分型是糖尿病精準(zhǔn)治療的前提。糖尿病是一種以高血糖為共同特征的疾病群，但高血糖成因有高度異質(zhì)性。如有的糖尿病患者是因?yàn)棣录?xì)胞被破壞，β細(xì)胞功能缺陷無(wú)法分泌胰島素而導(dǎo)致出現(xiàn)高血糖，另外也有患者則是由于胰島素受體基因突變導(dǎo)致胰島素抵抗所致的高血糖。采用新的分型方法來(lái)描述糖尿病的異質(zhì)性，有助于將患者歸因于同質(zhì)性更強(qiáng)的不同亞型。不同亞型糖尿病的高血糖情況、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、自然病程不盡相同，臨床治療策略也不同，新的聚類分型為進(jìn)一步明確異質(zhì)性根本原因和精準(zhǔn)管理與治療糖尿病奠定了基礎(chǔ)。

紀(jì)立農(nóng)教授回顧了糖尿病分型的變遷歷史。1936年，Himsworth基于對(duì)胰島素治療的反應(yīng)性，將糖尿病分為胰島素抵抗者（Ⅰ型）和敏感者（Ⅱ型）兩大類。1959年，Yalow建立了檢測(cè)胰島素的方法，并根據(jù)體內(nèi)胰島素水平將糖尿病分為胰島素依賴型糖尿病（IDDM）和非胰島素依賴型糖尿?。∟IDDM）。1997年，世界衛(wèi)生組織（WHO）和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）在糖尿病病因?qū)W和病理生理學(xué)研究基礎(chǔ)上，將糖尿病按病因進(jìn)行分型，分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病四大類。1型糖尿病有免疫介導(dǎo)性和特發(fā)性兩類，發(fā)病率小于5%。2型糖尿病病因不完全清楚，發(fā)病率約95%。特殊類型糖尿病約占1%到2%，其致病原因包括胰島β細(xì)胞功能遺傳性缺陷，胰島素作用遺傳機(jī)制缺陷，胰腺炎、胰腺腫瘤等胰腺外分泌疾病和胰高糖素瘤等內(nèi)分泌疾病。

紀(jì)立農(nóng)教授說(shuō)，糖尿病是由無(wú)數(shù)個(gè)有明確個(gè)體化高血糖病因的個(gè)體組成的集合體，根據(jù)每個(gè)個(gè)體化病因進(jìn)行個(gè)體治療是糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)療的終極夢(mèng)想。但根據(jù)每個(gè)人具體病因開發(fā)新的個(gè)體化藥物只有理論上的可能，即使找到了個(gè)體化高血糖控制方法也僅對(duì)糖尿病微血管病變有防治作用。傳統(tǒng)的WHO/ADA糖尿病分型是根據(jù)高血糖的病因?qū)W或病理生理學(xué)特征進(jìn)行分型，各個(gè)亞型具有自己獨(dú)特的病理生理學(xué)特征，這種分型方法也為國(guó)內(nèi)外指南或共識(shí)普遍采用。WHO/ADA糖尿病分型是一個(gè)病因?qū)W分型，是科學(xué)研究的基礎(chǔ)，這種分型還會(huì)繼續(xù)發(fā)展并在臨床實(shí)踐中得到應(yīng)用，根據(jù)不同類型糖尿病病因和病理生理特征尋找更有針對(duì)性的治療方案。

傳統(tǒng)分型尚不能滿足臨床需求

紀(jì)立農(nóng)教授說(shuō)，根據(jù)WHO/ADA糖尿病分型，過(guò)去30年針對(duì)不同類型糖尿病血糖控制開展許多科學(xué)研究，如對(duì)一些特殊類型糖尿病，根據(jù)臨床表型進(jìn)一步篩查導(dǎo)致高血糖的基因突變，通過(guò)選擇適宜藥物達(dá)到了較好的治療效果，但在傳統(tǒng)分型體系下，僅有少數(shù)已知明確基因突變的患者才能得到精準(zhǔn)治療。如對(duì)于HNF-1α基因突變所致胰島素分泌缺陷而導(dǎo)致的高血糖，可選擇小劑量促泌劑治療。對(duì)于GCK基因突變導(dǎo)致的葡萄糖感應(yīng)缺陷所致的高血糖，在非妊娠狀態(tài)下則不需要治療，因?yàn)槠鋵?duì)降糖藥物無(wú)反應(yīng)。對(duì)于KCNJ11基因突變所致的KATP通道缺陷而導(dǎo)致高血糖，可選擇高劑量磺脲類藥物。對(duì)于PPARγ/LMNA突變所致異位脂肪聚集者，胰島素增敏劑可能對(duì)一類患者血糖控制更佳。此外，基于遺傳變異的糖尿病治療研究還能實(shí)現(xiàn)老藥新用。有研究顯示，攜帶ADRA2A風(fēng)險(xiǎn)基因型的胰島素分泌缺陷患者，采用α2腎上腺素能受體拮抗劑育亨賓治療，能夠更好地促進(jìn)胰島素分泌。

紀(jì)立農(nóng)教授強(qiáng)調(diào)，按照傳統(tǒng)糖尿病分型，上述能得到個(gè)體化精準(zhǔn)治療的特殊類型糖尿病僅是糖尿病中的極少數(shù)，目前針對(duì)特殊類型糖尿病的精準(zhǔn)治療措施也非常有限，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需求，占糖尿病95%的2型糖尿病精準(zhǔn)治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。WHO/ADA糖尿病分型特征，是按照疾病單一的臨床特征，如高血糖的發(fā)生原因進(jìn)行分型的，因此也僅僅對(duì)MODY等高血糖的糖尿病亞型的病因?qū)W研究和選擇治療策略有重要價(jià)值，有助預(yù)防和延緩糖尿病微血管病變發(fā)生。但病因?qū)W研究進(jìn)展較慢，仍不能滿足精確控制血糖的臨床需求，也影響到了糖尿病精準(zhǔn)治療策略研究和實(shí)施。此外按照高血糖病因?qū)μ悄虿∵M(jìn)行分型，對(duì)高血糖之外的病理生理異常及其成因，如胰島素抵抗和炎癥的病因?qū)W研究和治療策略研究幫助不大，不能預(yù)防糖尿病大血管病變，也不能改善一些2型糖尿病臨床結(jié)局。

紀(jì)立農(nóng)教授介紹，在2型糖尿病人群中，同一降糖藥物的療效，可能會(huì)受到胰島自身免疫抗體或胰島β細(xì)胞功能影響，導(dǎo)致同一藥物療效出現(xiàn)不同差異。中國(guó)50萬(wàn)人隊(duì)列研究提示，糖尿病增加大血管病變和腎病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)，但降低這些風(fēng)險(xiǎn)并不是通過(guò)簡(jiǎn)單降糖就能實(shí)現(xiàn)的，如多個(gè)大型降糖藥物臨床研究都尚未得到強(qiáng)化控糖顯著降低腎臟結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)?？v觀ADA/EASD 的2型糖尿病藥物治療路徑可見(jiàn)，其所推薦的“高血糖+體重+低血糖+心腎并發(fā)癥”驅(qū)動(dòng)的糖尿病藥物選擇策略，實(shí)際上是一種“血糖中心+馬后炮式”的治療策略，因此要真正實(shí)現(xiàn)糖尿病精準(zhǔn)治療，需要積極探索新的分型方法。

糖尿病新分型為5個(gè)亞型

紀(jì)立農(nóng)教授介紹，由于病因?qū)W研究進(jìn)展仍不能滿足臨床需求，近年來(lái)歐洲開展了ANDIS研究，通過(guò)人工智能進(jìn)行糖尿病聚類分析，目的是更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，通過(guò)了解不同類型的結(jié)局制定更好的治療策略。瑞典科學(xué)家根據(jù)前瞻性流行病學(xué)數(shù)據(jù)和不同指標(biāo)將糖尿病分為5個(gè)亞型，包括嚴(yán)重自身免疫性糖尿?。⊿AID）、嚴(yán)重胰島素缺乏型糖尿?。⊿IDD）、嚴(yán)重胰島素抵抗型糖尿?。⊿IRD）、輕度肥胖相關(guān)型糖尿?。∕OD）和輕度年齡相關(guān)型糖尿?。∕ARD），通過(guò)新的聚類分型確實(shí)可以看到每個(gè)類型存在不同的臨床表型特征和不同的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。SAID發(fā)病年齡低，BMI相對(duì)低，代謝控制差，胰島素顯著缺乏，GAD抗體陽(yáng)性。SIDD發(fā)病年齡低，BMI相對(duì)低，代謝控制差，胰島素顯著缺乏，GAD抗體陰性。SIRD肥胖或BMI高，胰島素抵抗明顯，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平較低，GAD抗體陰性。MOD相對(duì)年紀(jì)大，肥胖或BMI高，胰島素抵抗不顯著，HbA1c水平較低，GAD抗體陰性。MARD的年齡各型中最高，BMI不高，胰島素抵抗不明顯，GAD抗體陰性。

紀(jì)立農(nóng)教授說(shuō)，從分布情況來(lái)看，聚類分型比傳統(tǒng)分型能更好地實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病更細(xì)化更均衡的分類。研究發(fā)現(xiàn)，上述5個(gè)亞型在糖尿病中所占比例分別為6.4%、17.5%、15.3%、21.6%和39.1%，以SAID所占比例最高，MOD次之。而傳統(tǒng)分型只能得到2型糖尿病約占95%的粗略數(shù)據(jù)。此外通過(guò)對(duì)上述5個(gè)亞型隨訪，發(fā)現(xiàn)HbA1c呈現(xiàn)不同的變化趨勢(shì)，如對(duì)SAID、SIDD盡管做出很強(qiáng)的降糖治療，但HbA1c仍然下降不明顯，血糖無(wú)法控制達(dá)標(biāo)，而SIRD、MOD和MARD則能得到很好控制，說(shuō)明5個(gè)亞型血糖控制難易程度存在顯著差異，可用于指導(dǎo)臨床制定胰島素治療方案和選擇胰島素使用量。不同亞型并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不同，SAID和SIDD微血管病變風(fēng)險(xiǎn)更高，SIRD腎病及冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)高，MOD卒中風(fēng)險(xiǎn)高，MARD的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高。ANDIS研究顯示，SIRD發(fā)生3B期以上慢性腎病和終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他4種類型，因此新的聚類分型方法可以獨(dú)立于血糖指標(biāo)以外預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)臨床診療實(shí)踐具有重要指導(dǎo)價(jià)值。

2018年，紀(jì)立農(nóng)教授團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀·糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》雜志上，發(fā)表了針對(duì)中國(guó)人群聚類分型的精準(zhǔn)分型研究結(jié)果。紀(jì)立農(nóng)教授介紹說(shuō)，最早嘗試采用人工智能聚類分型方法的是瑞典科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，但他們的研究是在白人人群中開展的，結(jié)果在其他國(guó)家人群中應(yīng)用是否具有普適性尚不清楚。開展中國(guó)人群研究的主要目的是通過(guò)采用類似的分型方法，對(duì)中國(guó)人群以及美國(guó)人群的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析?？上驳氖?，中國(guó)的研究結(jié)果驗(yàn)證了在瑞典學(xué)者在白人中采用的分型方法，與ANDIS研究分型得到了一致的結(jié)果。新的聚類分型在中國(guó)人群和美國(guó)人群中都適用，該研究為在不同人群中開展更多的研究來(lái)尋找更多糖尿病治療方法和策略奠定了基礎(chǔ)。

新分型的臨床和科學(xué)價(jià)值

紀(jì)立農(nóng)教授介紹，應(yīng)用新的聚類分型對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行再分析發(fā)現(xiàn)，不同亞型對(duì)磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物的治療反應(yīng)和降糖療效維持時(shí)間存在顯著差異。美國(guó)ADOPE大型臨床研究顯示，聚類分析分組后，各組對(duì)二甲雙胍、磺脲類和TZD治療反應(yīng)并不相同，嚴(yán)重胰島素抵抗型使用TZD可以更好地使血糖得到控制并穩(wěn)定，但二甲雙胍、磺脲類長(zhǎng)期控制效果不佳。由于5種不同亞型的糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)不同，可根據(jù)各亞型的并發(fā)癥結(jié)局特征先分層再治療，有助于更好地實(shí)現(xiàn)對(duì)并發(fā)癥的主動(dòng)預(yù)防和糖尿病精準(zhǔn)治療。例如對(duì)于有更高腎病風(fēng)險(xiǎn)的SIRD及SAID，起始治療選用新型降糖藥SGLT2抑制劑，可能對(duì)預(yù)防腎臟并發(fā)癥更有效。對(duì)于冠心病及卒中風(fēng)險(xiǎn)較高的亞型，選用GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑有望得到更好的臨床結(jié)局。

紀(jì)立農(nóng)教授認(rèn)為，根據(jù)聚類分型指導(dǎo)糖尿病精準(zhǔn)治療還需要更多的臨床證據(jù)，今后的糖尿病臨床研究也不是把所有的患者一起入選，采用同樣的治療干預(yù)措施，而是根據(jù)不同的亞型設(shè)計(jì)不同的治療研究方案，從而得到針對(duì)某個(gè)亞型是否有效的結(jié)論。

紀(jì)立農(nóng)教授還闡述說(shuō)，WHO/ADA的糖尿病分型和新的聚類分型是互補(bǔ)而不是替代。傳統(tǒng)分型是病因?qū)W分型，今后還將繼續(xù)使用。病因?qū)W分型最終可以使根據(jù)每個(gè)患者病因進(jìn)行高血糖個(gè)體化精準(zhǔn)控制得以實(shí)現(xiàn)。新的聚類分型可能在短期內(nèi)更好地滿足臨床對(duì)糖尿病的管理需求，指導(dǎo)臨床合理用藥，更好地增加血糖控制達(dá)標(biāo)率，特別是根據(jù)各型的結(jié)局特征優(yōu)先選擇改善結(jié)局的藥物將有助減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。新的聚類分型可能在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)彌補(bǔ)病因?qū)W分型尚不能滿足的臨床需求。

加強(qiáng)單基因糖尿病研究

根據(jù)WHO/ADA糖尿病分型，單基因糖尿病綜合征（MDS）是一類特殊類型糖尿病，也是糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究非常深入的一個(gè)領(lǐng)域。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院劉麗梅教授受邀到會(huì)介紹了這一類型糖尿病精準(zhǔn)分型與治療進(jìn)展。劉麗梅教授說(shuō)，MDS是遺傳性特殊類型糖尿病，包括胰島β細(xì)胞功能遺傳缺陷型糖尿病、胰島素作用遺傳缺陷型糖尿病和伴糖尿病的遺傳綜合征。胰島素作用遺傳缺陷型糖尿病比較罕見(jiàn)，主要是指胰島素受體突變引起的A型胰島素抵抗綜合征、矮妖精貌綜合征和Rabson-Mendenhall綜合征，以及LMNA等基因突變引起的脂肪萎縮性糖尿病。伴糖尿病的遺傳綜合征報(bào)道罕見(jiàn)，如WFS1基因突變引起的Wolfram綜合征，英國(guó)曾報(bào)道其患病率約為1/770000。

胰島β細(xì)胞功能遺傳缺陷型糖尿病由青少年成人起病型糖尿?。∕ODY）、新生兒糖尿?。∟DM）和線粒體糖尿病（MIDD）組成。MIDD占糖尿病人群的0.6%至1%，其中90%以上的MIDD是由特定的基因突變所致，病因明確。2015年以來(lái)ADA指南中提到的單基因糖尿病綜合征主要是指MODY和NDM，兩者在遺傳性特殊類型糖尿病中相對(duì)常見(jiàn)，特別是MODY。ADA在2017年以前將MODY分為6種亞型，2017年后MODY已經(jīng)至少有13種亞型。最新研究表明，與高加索人相似，在已經(jīng)鑒定的中國(guó)人MODY人群中，MODY2和MODY3較為常見(jiàn)?！半m然MODY在糖尿病人群中約占1%到5%，是MDS較常見(jiàn)的類型，但超過(guò)80%到90%的MODY被誤診?！眲Ⅺ惷方淌谡f(shuō)。

NDM約占新生兒的1/100000，主要由永久性NDM和暫時(shí)性NDM組成，兩者各占45%，其余10%以臨床綜合征或胰腺發(fā)育不全的形式存在。約三分之二的暫時(shí)性NDM致病原因主要是染色體6q24區(qū)基因印跡異常導(dǎo)致過(guò)表達(dá)，而永久性NDM則以鉀通道基因KCNJ11和ABCC8等基因突變較為常見(jiàn)。KCNJ11基因突變引起PNDM往往因合并神經(jīng)-肌肉系統(tǒng)發(fā)育異常，患者表現(xiàn)為以發(fā)育遲緩、癲癇和糖尿病為特征的DEND綜合征。

2018年9月23日，美國(guó)代謝領(lǐng)域臨床與實(shí)驗(yàn)權(quán)威雜志Metabolism在線發(fā)表劉麗梅教授團(tuán)隊(duì)“中國(guó)人MODY 2型（MODY2）患者新GCK基因突變致病機(jī)制之洞察”研究成果。該研究率先揭秘中國(guó)MODY最常見(jiàn)的致病基因密碼葡萄糖激酶（GCK），提出并證實(shí)采取飲食控制、停用或不用降糖藥治療是MODY2患者的精準(zhǔn)療法，提示在糖尿病和糖尿病前期人口世界第一的中國(guó)，MODY已進(jìn)入主流，特別是MODY2。劉麗梅教授對(duì)此表示，“臨床上發(fā)現(xiàn)和遇見(jiàn)單基因糖尿病綜合征仍面臨挑戰(zhàn)。”

專家簡(jiǎn)介

紀(jì)立農(nóng)，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師?，F(xiàn)任北京大學(xué)糖尿病中心共同主任，北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟西太平洋區(qū)主席，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事，中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，世界衛(wèi)生組織糖尿病定義、診斷和分型委員會(huì)顧問(wèn)。