花生紅衣藥理活性與影響血小板生成有關(guān)的研究進(jìn)展

劉寶軍 王春曉 汪超 張國(guó)慶 張本華 常金

[摘要]血小板減少是惡性腫瘤患者化療后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，目前常用的治療藥物起效慢、費(fèi)用高，臨床急需一種優(yōu)質(zhì)價(jià)廉的藥物治療化療后血小板減少癥。傳統(tǒng)中醫(yī)藥博大精深，其理論認(rèn)為“萬(wàn)物皆可入藥”，例如日常生活中最常見(jiàn)的花生，中醫(yī)認(rèn)為花生紅衣具有補(bǔ)血止血的功效?，F(xiàn)代科技研究顯示，花生紅衣含有白藜蘆醇、單寧酸、原花色素、兒茶素等豐富的活性成分。近年來(lái)，有不少學(xué)者對(duì)其藥理活性進(jìn)行了探索和研究，發(fā)現(xiàn)其止血功效可能與影響血小板生成有關(guān)。本文針對(duì)花生紅衣的藥理活性和影響血小板生成的相關(guān)研究進(jìn)行簡(jiǎn)要概述，并對(duì)目前存在的問(wèn)題進(jìn)行展望，旨在為合理傳承、發(fā)展傳統(tǒng)中醫(yī)藥提供參考。

[關(guān)鍵詞]花生紅衣;藥理活性;血小板生成;血小板質(zhì)量

[中圖分類(lèi)號(hào)] R558+.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）7（c）-0024-03

[Abstract] Thrombocytopenia is one of the most common complications for cancer patients after chemotherapy， but the current commonly used drugs are slow in effect and high in price， so an effective and affordable drug for this complication is in urgentneed in clinical practice. Traditional Chinese medicine （TCM） theories are broad and profound， claiming that “everything can be used as medicine”. For example， peanut skin was found to have the function of stopping bleeding and enriching blood by TCM doctors. Scientific research shows that peanut skin contains plenty of active ingredients such as resveratrol， tannic acid， proanthocyanidin and catechin. In recent years， many scholars studied its pharmacological activity， finding that the hemostatic effect of peanut skin might be related to its effect on the production of platelets. By reviewing relevant researches on the pharmacological activity of peanut skin and the influencing factors of the production of platelets， this article is intended to discuss the existing problems， thus providing reference for the inheritance and development of Chinese medicine.

[Key words] Peanut skin; Pharmacological activity; Platelet production; Platelet quality

血小板減少是惡性腫瘤患者放化療后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，目前主要是給予輸注血小板、注射白介素-11及血小板生成素（TPO）等治療方案，但存在起效慢、費(fèi)用高、可能發(fā)生不良反應(yīng)或血源性感染等風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床急需一種優(yōu)質(zhì)價(jià)廉的藥物治療化療后血小板減少癥。

TPO是血小板生成最重要的調(diào)控因子，通過(guò)激活相關(guān)信號(hào)通路而促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖、分化和成熟。中西醫(yī)均認(rèn)為花生紅衣具有補(bǔ)血止血的功效，可能具有類(lèi)似于TP0的作用，其對(duì)血小板生成具有調(diào)控作用。本文將花生紅衣的藥理活性與影響血小板生成的相關(guān)研究綜述如下。

1花生紅衣的主要活性成分及藥理活性

花生紅衣為豆科植物花生的種皮，含有豐富的活性成分，如白藜蘆醇、單寧酸、原花色素等[1]，對(duì)多種出血性疾病具有較好的療效;其還有抗艾滋病毒作用，且日本學(xué)者已申請(qǐng)了專(zhuān)利[2]。另外，其含有豐富的甾醇酯和甘油酯，能抑制纖維蛋白溶解、促進(jìn)骨髓生成血小板而縮短出血時(shí)間，并且具有增強(qiáng)毛細(xì)血管吸收性、調(diào)節(jié)凝血因子缺陷、提高血小板質(zhì)量等功能[3]。

1.1單寧酸

有學(xué)者針對(duì)單寧酸的研究顯示，單寧酸對(duì)早期巨核祖細(xì)胞的增殖無(wú)顯著影響，但能激活ERKl/2信號(hào)通路從而促進(jìn)巨核細(xì)胞的分化和成熟，并對(duì)電離輻射導(dǎo)致的巨核細(xì)胞損傷有顯著的保護(hù)作用，這可能與單寧酸顯著的抗氧化活性有關(guān)[4]。

1.2白藜蘆醇

現(xiàn)有研究顯示，白藜蘆醇具有抗氧化、抗腫瘤[5-7]、抗炎、防止動(dòng)脈粥樣硬化等多種生理功能[8]，對(duì)惡性腫瘤的整個(gè)過(guò)程都表現(xiàn)出一定的抑制甚至逆轉(zhuǎn)作用[9]。大鼠實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇在體內(nèi)可與不同的雌激素位點(diǎn)結(jié)合，表現(xiàn)出類(lèi)似雌激素的激動(dòng)或拮抗性[10]。

1.3原花色素

原花色素是一類(lèi)黃酮類(lèi)化合物，廣泛存在于多種植物中，是天然的抗氧化劑，其抗氧化活性是維生素C的20倍、維生素E的50倍[11]，可抑制因氧化引發(fā)的多種病癥，延緩機(jī)體衰老[12]。原花色素還具有酚類(lèi)特性，不同聚合度表現(xiàn)出不同活性，使其具有很強(qiáng)的生物活性[13]。因此，原花色素已受到廣泛關(guān)注，被用于醫(yī)藥保健、食品和化妝品等領(lǐng)域。

2花生紅衣影響血小板生成的相關(guān)研究

2.1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

Gao等[14]報(bào)道了一項(xiàng)花生衣影響環(huán)磷酰胺致小鼠血小板減少模型的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示花生紅衣能夠抑制Bak蛋白及Bax蛋白的表達(dá)，調(diào)控血小板凋亡通路，從而改善化療所致血小板減少癥狀。楊增艷等[15]報(bào)道了另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，主要研究花生種皮提取液對(duì)血小板減少型小鼠骨髓巨核細(xì)胞的影響。實(shí)驗(yàn)分別設(shè)空白組、模型組、白介素-Ⅱ?qū)φ战M、花生種皮75%乙醇提取部位以及乙酸乙酯提取部位高、中、低劑量組，結(jié)果顯示，除乙酸乙酯低劑量組外，其余各給藥組與空白組相比血小板數(shù)目均顯著提高（P<0.01）;大多數(shù)給藥組紅細(xì)胞、白細(xì)胞數(shù)目在一定程度上增加，提示花生種皮具有增加血小板、改善血細(xì)胞質(zhì)量的作用。該實(shí)驗(yàn)同時(shí)也體現(xiàn)了不同溶劑提取的花生紅衣提取液藥理活性的差異。

2.2臨床試驗(yàn)

徐朝江等[16]報(bào)道了復(fù)方花生衣糖漿治療白細(xì)胞減少癥、過(guò)敏性紫癜、血小板減少性紫癜的臨床研究，該研究共入組105例患者，結(jié)果顯示，復(fù)方花生衣糖漿治療白細(xì)胞減少癥、過(guò)敏性紫癜、血小板減少性紫癜的總有效率為98.1%。吳樹(shù)鐸等[17]報(bào)道了花生衣煎劑用于預(yù)防慢性丙型肝炎患者α干擾素治療后骨髓抑制的臨床研究，應(yīng)用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的36例慢性丙型肝炎患者在治療過(guò)程中同時(shí)口服花生衣煎劑，而另外18例患者僅接受干擾素和利巴韋林治療，結(jié)果顯示花生衣煎劑可顯著減輕干擾素所致的骨髓抑制。劉婧依等[18]報(bào)道了升血小板膠囊聯(lián)合花生衣治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床研究，結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用花生衣提取液能改善T淋巴細(xì)胞亞群比例，提高患者血小板水平，進(jìn)而提高治療效果。

陳祥[19]發(fā)表了一項(xiàng)花生衣顆粒組方治療化療所致血小板減少的臨床研究，治療組和對(duì)照組分別隨機(jī)入組40例化療后Ⅰ、Ⅱ度血小板減少的患者，結(jié)果顯示，治療組的血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)及血小板最低值均顯著升高，血小板恢復(fù)至50×109～100×109/L的時(shí)間明顯縮短。葛云等[20]報(bào)道了一項(xiàng)應(yīng)用花生衣防治化療相關(guān)性血小板減少癥的臨床研究，結(jié)果顯示預(yù)防性應(yīng)用加味花生衣可減少化療引起的血小板下降幅度，縮短血小板低下的持續(xù)時(shí)間。胡佳楠等[21]報(bào)道了另一項(xiàng)應(yīng)用花生衣防治化療所致血小板減少的臨床研究，結(jié)果顯示，患者化療后24～48 h開(kāi)始應(yīng)用花生衣可明顯改善血小板計(jì)數(shù)最低值及血小板減少的持續(xù)時(shí)間。周紅芬[22]報(bào)道了另一項(xiàng)臨床研究，將應(yīng)用吉西他濱化療后血小板減少的52例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀(guān)察組，對(duì)照組不服用任何中藥，觀(guān)察組口服加味花生衣汁，結(jié)果顯示，觀(guān)察組的血小板減少發(fā)生率和下降幅度均明顯降低，另外觀(guān)察組更少使用白介素-11，且觀(guān)察組血小板的恢復(fù)時(shí)間也明顯縮短。

3小結(jié)

TPO主要是通過(guò)激活JAK/STAT、PI3K/Akt、MAPK等信號(hào)通路而促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖、分化和成熟。上述研究已顯示花生紅衣具有促進(jìn)血小板生成和改善血小板質(zhì)量的功效，其作用機(jī)制是否與TPO相似？目前關(guān)于這方面的研究甚少。

血小板由骨髓巨核細(xì)胞經(jīng)過(guò)增殖、分化而產(chǎn)生，因此，通過(guò)促進(jìn)骨髓中的巨核細(xì)胞增殖、分化，減少各種因素所導(dǎo)致的巨核細(xì)胞損傷，即可影響血小板的生成數(shù)量和質(zhì)量。根據(jù)相關(guān)研究可以看出，花生紅衣中的單寧酸、白藜蘆醇、原花色素等具有抗氧化作用，可對(duì)巨核細(xì)胞損傷起到一定的防護(hù)作用[4];單寧酸可促進(jìn)巨核細(xì)胞的分化與成熟[4]，幾種成分的共同作用使其具有影響血小板生成及質(zhì)量的功效。那么如果增加花生紅衣提取液中某一種成分（如單寧酸）的比重，是否可以增加療效呢？有待進(jìn)一步進(jìn)行研究。

不同溶劑提取的花生紅衣提取液效果可能不同，比如花生紅衣中的單寧酸，極易溶于有機(jī)溶劑[23];原花色素能溶于多種溶劑，如乙醇、丙酮、水、乙酸乙酯、冰醋酸等;常用的方法是用水作為提取液，但這種方法所得提取液雜質(zhì)多、提取率低下。工業(yè)上常在熱水中加入有機(jī)溶劑提高提取率，如加入甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮等溶劑。另外，在加入有機(jī)溶劑的基礎(chǔ)上采用微波輔助提取法、超聲波輔助提取法、酶法提取、超臨界CO2萃取等，均可進(jìn)一步提高提取率[24-25]。綜合上述觀(guān)點(diǎn)，有學(xué)者認(rèn)為花生紅衣的最佳提取工藝為無(wú)水乙醇作為提取劑、50℃恒溫、料液比為1 g∶30 ml、時(shí)間5 h。此工藝條件下，花生紅衣的提取含量為0.331 mg/g[23]。結(jié)合超聲波、微波、納米破壁等新技術(shù)，可能進(jìn)一步提高提取率。

臨床中常用的升白藥物人粒細(xì)胞刺激因子為短效制劑，經(jīng)過(guò)聚乙二醇化后即成為長(zhǎng)效制劑，延長(zhǎng)了半衰期，提高了血藥濃度。是否可以將花生紅衣中的有效成分聚乙二醇化而增加療效？或者將花生紅衣中有效成分與受體親和物結(jié)合，增加與細(xì)胞膜受體的結(jié)合率，從而增加療效？還有待進(jìn)一步研究。

目前臨床上治療血小板減少的藥物較少，而且副作用大、起效慢、價(jià)格昂貴，且現(xiàn)有藥物多為注射劑型，而口服給藥顯然更為安全，尤其是類(lèi)似食療的藥物更易被接受。因此，通過(guò)對(duì)花生紅衣成分及作用機(jī)制的研究，或許能為有效防治血小板減少提供新思路，以期研制出一種輔助甚至替代傳統(tǒng)治療血小板減少癥的藥物。

中醫(yī)藥寶庫(kù)博大精深，青蒿素獲得諾貝爾獎(jiǎng)就是最有力的證明，日本學(xué)者已經(jīng)將花生紅衣抗艾滋病毒作用申請(qǐng)了專(zhuān)利[2]，我們更應(yīng)該把老祖宗留下的寶貝保護(hù)好、傳承好、發(fā)展好！

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（收稿日期：2018-12-18? 本文編輯：祁海文）