丙戊酸鈉用藥差錯(cuò)致肝損傷：病例分析

周 婷，蔡 建，段晶晶，劉芬蓮，胡芳寶，陸賽花

(1.上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院藥劑科， 201499 上海；2.上海市奉賢區(qū)精神衛(wèi)生中心醫(yī)務(wù)科， 201499 上海；3.上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，201499 上海)

1 病例介紹

患者男，29歲，因意識(shí)不清6 h，于2018年10月23日入院?；颊弋?dāng)日清晨6時(shí)左右被發(fā)現(xiàn)意識(shí)不清、呼之不應(yīng)，無(wú)口吐白沫、四肢抽搐、大小便失禁、高熱等癥狀。急送醫(yī)院查頭顱CT，提示“小腦蚓部出血并破入腦室”。上午8時(shí)左右突發(fā)呼吸和心跳驟停，雙瞳散大，予以心肺復(fù)蘇、氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣、強(qiáng)心藥物靜脈推注等搶救措施，約半小時(shí)后自主心律恢復(fù)，以“呼吸心跳驟?！笔兆CU。入院診斷：“呼吸心跳驟停、心臟停搏復(fù)蘇后，小腦腦內(nèi)出血”。既往健康狀況良好，家屬否認(rèn)慢性病史。

2 入院治療經(jīng)過(guò)

患者入院后予以重癥監(jiān)護(hù)、特級(jí)護(hù)理、氣管插管接呼吸機(jī)、維持血壓，給予納美芬-醒腦靜-單唾液四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂等藥物改善腦代謝，以甘油果糖和甘露醇降顱內(nèi)壓，用頭孢替安、異丙托溴銨預(yù)防肺部感染，用艾司奧美拉唑抑酸，補(bǔ)充維生素及電解質(zhì)，給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。

患者入院當(dāng)日晚上出現(xiàn)抽搐，醫(yī)師懷疑為腦出血，心肺復(fù)蘇后繼發(fā)癲癇，予以丙戊酸鈉注射液泵入治療，第3天在抽搐不能控制的情況下醫(yī)師加大泵入劑量，另加丙戊酸鈉片劑鼻飼。在患者抽搐仍無(wú)好轉(zhuǎn)的情況下，醫(yī)師不斷調(diào)整丙戊酸鈉的用藥劑量，同時(shí)根據(jù)藥師的建議進(jìn)行丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)，具體用藥過(guò)程和監(jiān)測(cè)結(jié)果見表1。

表1 丙戊酸鈉使用情況和血藥濃度的監(jiān)測(cè)

患者入院后第10天檢測(cè)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常升高,患者肝酶監(jiān)測(cè)指標(biāo)如圖1，藥師查看患者用藥情況(同期用藥情況見表2)及查詢資料發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉是最有可能導(dǎo)致患者肝損的藥物。停用丙戊酸鈉后行保肝治療，患者肝酶指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。因患者抽搐癥狀仍存在，醫(yī)師繼續(xù)丙戊酸鈉治療，但一直療效不佳。藥師與醫(yī)師溝通得知患者服用的丙戊酸鈉鼻飼劑型為丙戊酸鈉緩釋片經(jīng)碾碎服用，藥師建議立即停用丙戊酸緩釋片，同時(shí)監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度，根據(jù)多次血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，不斷調(diào)整丙戊酸鈉劑量，直至達(dá)到有效血藥濃度，但抽搐控制情況仍不佳，最后改為氯硝西泮治療，抽搐得以控制。

圖1 患者住院期間ALT、AST指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

3 治療過(guò)程分析

3.1 丙戊酸鈉使用合理性評(píng)價(jià)

3.1.1使用丙戊酸鈉口服制劑的合理性

丙戊酸鈉緩釋片是一種緩釋制劑，用藥后體內(nèi)血藥濃度峰值可降低，同時(shí)可保證血藥濃度24 h內(nèi)維持在正常水平。該藥應(yīng)整片吞服，可以對(duì)半掰開服用，但不能研碎或咀嚼[1]服用。由第11天和第22天患者的用藥監(jiān)測(cè)結(jié)果對(duì)比，得出結(jié)論：丙戊酸鈉緩釋片碾碎后影響療效。

3.1.2丙戊酸鈉注射液用量的合理性

丙戊酸鈉注射液可以快速達(dá)到有效血藥濃度并維持有效血藥濃度，建議以15 mg/kg劑量緩慢靜脈推注，持續(xù)至少5 min；然后以1 mg/(kg·h)的速度靜脈滴注，使血漿丙戊酸鈉濃度達(dá)到75 mg/L。該患者體重約65 kg，藥師建議首劑1 000 mg靜脈推注以迅速達(dá)到有效濃度，后以1 600 mg/24 h,用微泵給入。調(diào)整后血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果為84.23 μg/ml，證明此劑量方案合理。

3.1.3丙戊酸鈉治療的有效性

3.2 丙戊酸鈉的不良反應(yīng)

縱觀對(duì)該患者治療過(guò)程中的主要藥物，引起肝損傷最為可疑的藥物為丙戊酸鈉。丙戊酸鈉說(shuō)明書中明確指出：有非常嚴(yán)重肝損害造成死亡的病例報(bào)告；如癲癇患者癥狀復(fù)發(fā)也可能考慮肝損傷。而關(guān)于丙戊酸鈉引起肝損傷的個(gè)案報(bào)道一直存在[3-5]。目前，基礎(chǔ)研究致力于因丙戊酸鈉引起肝損傷的保肝藥物研發(fā)，許多保肝藥物研發(fā)均以丙戊酸鈉為誘導(dǎo)劑制作肝損傷動(dòng)物模型[6-7]，由此可見丙戊酸鈉引起肝損傷的不良反應(yīng)較為常見。患者第6天停止微泵用藥，到第11天血藥濃度監(jiān)測(cè)仍有殘存濃度。丙戊酸鈉引起肝損傷有時(shí)間蓄積性，第6天患者肝功能檢查結(jié)果正常，而第10天出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，表明與丙戊酸鈉蓄積中毒有關(guān)。

3.3 丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)

丙戊酸鈉主要經(jīng)肝代謝，因與血漿蛋白呈非線性結(jié)合，產(chǎn)生藥理作用的是游離的丙戊酸，重要的是游離丙戊酸血藥濃度受藥物消除的影響[8]，所以在給藥劑量上應(yīng)從小劑量開始，采用個(gè)體化用藥。而丙戊酸鈉血藥濃度易受患者年齡、體重、身體狀況、癲癇類型、原發(fā)或并發(fā)疾病及藥物劑型等諸多因素影響，不同個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)差異較大，即使服用相同劑量，個(gè)體血藥濃度也不同。因此，臨床上監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度顯得尤為重要。

丙戊酸鈉治療血藥濃度應(yīng)在50～100 μg/ml范圍內(nèi)。一般給藥后3 d左右達(dá)穩(wěn)態(tài)，此時(shí)開始血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果較為可靠，由第18～23天用藥及第22天丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果看，丙戊酸鈉緩釋片研碎后口服無(wú)效。

3.4 丙戊酸鈉的藥物相互作用

除了聯(lián)合使用其他抗癲癇藥(如卡馬西平、苯巴比妥)會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用外，碳青酶烯類抗生素美羅培南與丙戊酸鈉合用時(shí)，兩藥的藥物相互作用明顯。因美羅培南加速丙戊酸鈉的腎臟清除，美羅培南會(huì)在24 h內(nèi)使丙戊酸鈉的血藥濃度顯著下降，2 d內(nèi)減少60%～100%。美羅培南說(shuō)明書明確指出：使用丙戊酸鈉時(shí)禁止使用美羅培南。本例患者丙戊酸鈉緩釋片碾碎服用會(huì)導(dǎo)致谷濃度不達(dá)標(biāo)，而美羅培南的聯(lián)合使用進(jìn)一步導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度下降，故導(dǎo)致第2次TDM檢測(cè)不到丙戊酸鈉血藥濃度。

3.5 治療經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)

臨床藥師在指導(dǎo)藥物治療過(guò)程中，應(yīng)發(fā)揮專業(yè)作用。藥師將本次藥物治療過(guò)程體會(huì)總結(jié)如下：①臨床藥師應(yīng)熟悉本院藥品規(guī)格和劑型，掌握患者用藥情況，藥師在本次治療中由于疏忽，沒(méi)有詳細(xì)詢問(wèn)醫(yī)師醫(yī)囑中“丙戊酸鈉片”為丙戊酸鈉緩釋片還是丙戊酸鈉片，導(dǎo)致緩釋片碾碎后經(jīng)胃管鼻飼給藥迅速入血，血藥濃度迅速升高，不但沒(méi)有達(dá)到控制抽搐的目的，反而引起了肝損傷。②藥師需根據(jù)患者治療效果向臨床提出用藥建議，本次治療中藥師推薦丙戊酸鈉行血藥濃度監(jiān)測(cè)，同時(shí)根據(jù)多次監(jiān)測(cè)結(jié)果，最終找到最合適的給藥方案，但當(dāng)達(dá)到有效血藥濃度仍療效不佳時(shí)，需調(diào)整思路，思考藥物選擇的合理性。最終臨床藥師根據(jù)指南與醫(yī)師商討后換用氯硝西泮，最終控制了抽搐癥狀。③要關(guān)注潛在的藥物不良反應(yīng)并迅速作出應(yīng)對(duì)，藥師找出了引起肝損傷的可疑藥物丙戊酸鈉，并建議臨床立即停用。④關(guān)注潛在的藥物相互作用，丙戊酸鈉與美羅培南有藥物相互作用，在美羅培南不得不用的情況下，應(yīng)對(duì)丙戊酸鈉進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)或者換用其他抗癲癇藥。

4 總結(jié)

丙戊酸鈉臨床用法用量應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書規(guī)范使用，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥，注重個(gè)體化給藥，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能情況。臨床藥師在規(guī)范臨床用藥過(guò)程中應(yīng)發(fā)揮應(yīng)有的作用，對(duì)臨床用藥嚴(yán)密把控，關(guān)注潛在的藥物相互作用和不良反應(yīng)，對(duì)臨床不合理用藥應(yīng)及時(shí)干預(yù)，并能借助TDM等手段調(diào)整用藥，做到給藥方案合理化和個(gè)性化，保證患者用藥的安全性和有效性。