CXCR4在癌癥及炎癥診療一體化中的應(yīng)用

李周雷 施匡宇 張祥松

由于C-X-C 型化學(xué)素受體 4（CXCR4）在炎癥和癌癥生物學(xué)中的突出作用而備受關(guān)注?；瘜W(xué)素是小分子分泌蛋白質(zhì)， 根據(jù)結(jié)構(gòu)上重要的半胱氨酸殘留物及2000年的系統(tǒng)命名法化學(xué)素被分為四個(gè)子系， 即 CC、CXC、CX3C 和XC 化學(xué)素［1］?；瘜W(xué)素受體根據(jù)其各自的配體（化學(xué)素）又可分為兩組：常規(guī)化學(xué)素受體（cCKRs）和非典型化學(xué)素受體（ACKRs）［2］。cCKRs 屬于 G 蛋白耦合類化學(xué)素受體，生物信號(hào)通過 MAPK 和 β-阻尼素通路傳導(dǎo)。ACKR 在結(jié)構(gòu)上與cCKR 類似，但不能與G 蛋白耦合，主要參與化學(xué)基質(zhì)的清理及化學(xué)基質(zhì)的平衡［3］。

CXCR4及其配體CXCL12在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用

CXCR（CXC 趨化因子受體）是完整的膜蛋白，其特異性結(jié)合并可調(diào)制CXC 趨化因子家族的細(xì)胞因子， 它們是代表趨化因子受體的一個(gè)亞家族。這是一個(gè)大的G 蛋白連接受體家族，被稱為七個(gè)跨膜（7-TM）蛋白——它們跨細(xì)胞膜七次——CXCR4 是其中一員，并在人體造血細(xì)胞中具有很高的表達(dá)。化學(xué)素CXCL12（也稱為基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1，SDF-1+）是 CXCR4 的受體，主要在骨髓、淋巴結(jié)、肺、心臟、胸腺和肝臟中表達(dá)［4］。CXCR4-CXCL12 可激活多種信號(hào)通路，如 RAS-MAPK、PI3K-AKT-mTOR、JAKSTAT 和 PLC［5］。

CXCR4 和 CXCL12 在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用［6,7］，如乳房癌［8］、前列腺癌［9,10］、肺癌［11,12］和結(jié)腸直腸癌［13］，以及原發(fā)性腦腫瘤 （如膠質(zhì)細(xì)胞瘤）［14］。CXCR4 和CXCL12 的表達(dá)對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移具有預(yù)測(cè)作用， 并能調(diào)節(jié)癌細(xì)胞在器官中的特異性轉(zhuǎn)移，是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和生長的控制中心［15,16］。CXCL12-CXCR4 通過激活各種致癌信號(hào)通路（例如RAS-MAPK-MEK1/2、PI3K-AKT 和 NF-kB）促進(jìn)腫瘤增殖、抑制癌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)轉(zhuǎn)移［17］（圖1）。因此，CXCL12-CXCR4 為未來的癌癥精準(zhǔn)治療提供了一個(gè)有意義的靶點(diǎn)。

診療示蹤劑的開發(fā)及應(yīng)用

圖1 CXCR4 和CXCL12 在腫瘤細(xì)胞中的信號(hào)通路

CXCR4 的表達(dá)對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有預(yù)測(cè)作用，因此， 近年來以CXCR4 為靶標(biāo)的分子影像劑研發(fā)成為熱點(diǎn)［18,19］。在目前已提到的 CXCR4 靶向拮抗劑中，有三類CXCR4 化合物得到了廣泛的關(guān)注：（1）放射性標(biāo)記的同型物，二環(huán)酰胺類趨化因子受體拮抗劑 AMD3100［20-22］和AMD3465［23,24］；（2）18F-或68Ga 標(biāo)記的 T-140 基肽，用于PET以及熒光配體光學(xué)或 SPECT 成像［25-29］；（3）放射性標(biāo)記的FC-131 基環(huán)五肽［30-33］。

CXCR4 不僅在正常造血細(xì)胞表面具有較高的生理表達(dá)，而且在惡性血液腫瘤中的表達(dá)尤為顯著，如非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）和急性髓性白血?。ˋML）。

因此，作為驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，首次用于以CXCR4 為靶向的臨床應(yīng)用型68Ga Pentixafor PET 成像是在淋巴增殖性疾病患者（非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤）中進(jìn)行的［34］。而今，68Ga Pentixafor PET 在多發(fā)性骨髓瘤患者中的應(yīng)用與研究更為廣泛。在首次疾病特異性、 驗(yàn)證調(diào)查中，Philipp-Abbrederis 等［35］的工作表明 14 位多發(fā)性骨髓瘤患 者中有10 位68Ga Pentixafor PET 成像顯示 陽性；在 Lapa 等［36］的研究也表明在34 位多發(fā)性骨髓瘤患者中23 位患者的CXCR4 靶向PET 成像顯示出 CXCR4 的過度表達(dá)。更重要的是： 在這兩項(xiàng)研究中，CXCR4 靶向性68Ga Pentixafor PET比18F FDG PET 對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的病灶更敏感［35,36］。

進(jìn)一步的驗(yàn)證性研究表明了68Ga Pentixafor 在急性骨髓性白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病中的臨床適用性。Herhaus 等［37］的工作表明在急性骨髓性白血病細(xì)胞中，CXCR4-CXCL12 在吸引并保持白血病細(xì)胞留在保護(hù)性BM微環(huán)境中的作用至關(guān)重要，CXCR4 靶向性68Ga Pentixafor成像特異性辨別CXCR4 陽性急性骨髓性白血病。另一項(xiàng)68Ga Pentixafor 成像的研究表明與健康骨髓相比，慢性淋巴細(xì)胞白血病患者中BM 的顯像劑攝取明顯增高［38］。

CXCR4 在各種固體癌癥中也有過度表達(dá)， 包括乳腺癌、前列腺癌［8-10］，肺癌和結(jié)腸直腸癌［11-13］。另外，Werner等［39］對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級(jí)及受體表達(dá)之間的關(guān)系進(jìn)行了研究并發(fā)現(xiàn)受體表達(dá)的增加與腫瘤的惡性等級(jí)正相關(guān)。此外，在最近的一項(xiàng)研究中 Fang 等［40］發(fā)現(xiàn)食管惡性腫瘤中的CXCR4 表達(dá)升高。同時(shí)，也有研究表明CXCR4 靶向性成像在膠質(zhì)細(xì)胞瘤中也呈陽性。但是其針對(duì)部分膠質(zhì)細(xì)胞瘤成像的特異性稍顯不足，可能是由于血液和腦屏障損壞從而產(chǎn)生灌注所造成的［41］。

由于CXCR4 在炎癥， 特別是在免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)中起到重要作用， 因此近年來以CXCR4 為靶向的顯像劑在隱藏的感染性病灶及對(duì)伴有炎癥的病灶的可視化研究方面的應(yīng)用也被廣泛討論。研究發(fā)現(xiàn)，一位近期中風(fēng)的患者的68Ga Pentixafor PET/C 顯示其大腦CXCR4 表達(dá)的改變與腦MRI 評(píng)估的缺血分界相對(duì)應(yīng)［42］。多項(xiàng)研究也表明急性心肌梗死后的PET 信號(hào)顯示CXCR4 表達(dá)與心內(nèi)梗心的程度相關(guān)，并與通過心臟 MRI所測(cè)量的結(jié)果 一致［43-45］。CXCR4 為 靶向的PET 成像也已成功用于識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化病變［46-48］。

總 結(jié)

CXCR4 及其天然配體CXCL12，在胚胎發(fā)育、造血和免疫反應(yīng)中起著重要的作用。并且CXCR4-CXCL12 與疾病發(fā)展有很深的關(guān)聯(lián)， 特別是與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移直接相關(guān)，在不同的惡性及預(yù)后較差腫瘤的細(xì)胞表面都存在CXCR4的過度表達(dá)。目前， 已經(jīng)有不同的以 CXCR4 或其配體CXCL12 為靶向的研究正在進(jìn)行中或已經(jīng)相當(dāng)成熟：例如，第一個(gè) FDA 批準(zhǔn)的 CXCR4 抑制劑 Plerixafor；PET 示蹤劑68Ga Pentixa。CXCR4 靶向性68Ga Pentixafor 成像已表現(xiàn)出在不同的惡性腫瘤以及心血管疾病和感染診斷和治療中的潛力。