克羅恩病相關(guān)狹窄及瘺管的內(nèi)鏡下治療

方昊 章婷婷 戚正偉 高敏

克羅恩?。╟rohn's disease，CD）是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，可累及從口腔到肛門的全消化道，并好發(fā)于末端回腸及鄰近的結(jié)腸[1]。根據(jù)蒙特利爾分型，可將疾病行為分為非狹窄非穿透型，狹窄型以及穿透型[2]。一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)在診斷之初81%的患者為非狹窄非穿透型，然而10年后超過50%的患者出現(xiàn)腸腔狹窄或瘺管形成等并發(fā)癥[3]。以往對(duì)此大多采用藥物或外科手術(shù)治療。藥物對(duì)炎性狹窄有一定效果，但對(duì)纖維性狹窄無明顯作用；外科手術(shù)對(duì)患者的創(chuàng)傷較大，同時(shí)容易導(dǎo)致一系列術(shù)后并發(fā)癥以及狹窄、瘺管復(fù)發(fā)[4-6]。近年來，內(nèi)鏡下治療方法層出不窮且不斷完善，與藥物相比這些方法對(duì)纖維性狹窄的治療效果更好，與手術(shù)相比這些方法則對(duì)患者創(chuàng)傷較小，并可使大部分患者免于手術(shù)[7]?，F(xiàn)將這些內(nèi)鏡下治療方法的進(jìn)展作一綜述。

1 CD相關(guān)狹窄的內(nèi)鏡下治療

1.1 內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張（endoscopic balloon dilation,EBD）包括中國、歐美、日本在內(nèi)的多個(gè)國家地區(qū)近年來陸續(xù)制定了EBD治療的適應(yīng)證，目前較為統(tǒng)一的共識(shí)是長(zhǎng)度較短（＜4cm或＜5cm）且較直，同時(shí)不伴有鄰近瘺管的狹窄適合進(jìn)行EBD治療[8-11]。但不同操作者在球囊尺寸、擴(kuò)張時(shí)間、狹窄長(zhǎng)度等因素上仍存在較大差異。對(duì)來自15個(gè)國家的126名國際炎癥性腸病專家進(jìn)行調(diào)研后發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)張的最大狹窄長(zhǎng)度為（4.5±1.7）cm，使用最多的球囊直徑為15~18mm，大多采用逐級(jí)擴(kuò)張的方式，擴(kuò)張時(shí)間一般在（1.7±1.2）min內(nèi)[12]。筆者總結(jié)了近年來關(guān)于EBD治療CD相關(guān)狹窄的一些研究報(bào)道（見表1）[13-23]，在這些報(bào)道中，球囊直徑8~25mm，其中15~20mm較常見；擴(kuò)張時(shí)間0.5~3min，其中2min最為常見。

EBD的短期效果可用操作成功（擴(kuò)張后內(nèi)鏡順利通過狹窄）及臨床緩解（狹窄引起臨床癥狀消失）衡量。根據(jù)表1總結(jié)的報(bào)道，EBD的短期效果顯著，操作成功率與臨床緩解率分別為83%~97%及67%~89%。與之類似，Bettenworth等[24]對(duì)納入的33項(xiàng)研究共1 463例患者進(jìn)行的Meta分析提示操作成功率與臨床緩解率分別為89.1%和80.8%。

EBD的長(zhǎng)期效果則可用隨訪期間手術(shù)率及長(zhǎng)期緩解率（首次EBD治療后隨訪期間不需要再擴(kuò)張或手術(shù)治療）衡量。根據(jù)表1中總結(jié)的報(bào)道，EBD治療后隨訪期間手術(shù)率為11%~38%，長(zhǎng)期緩解率為19%~52%，Navaneethan等[25]對(duì)納入的24項(xiàng)研究共1 163例患者進(jìn)行回顧分析，在15~70個(gè)月的隨訪期中手術(shù)率為27%，長(zhǎng)期緩解率為44%。但大部分報(bào)道都提示首次EBD治療后許多患者會(huì)出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)，以致需要再擴(kuò)張治療，有研究發(fā)現(xiàn)在6、12、24個(gè)月的隨訪中進(jìn)行再擴(kuò)張的患者比例為36.5%、51.8%及73.5%[24]。以上結(jié)果提示EBD治療在避免狹窄相關(guān)手術(shù)上有較好的效果，但需要再擴(kuò)張治療的概率較大。

諸多因素可能對(duì)EBD的長(zhǎng)期效果產(chǎn)生影響。Navaneethan等[25]、Hassan等[26]進(jìn)行的兩組 Meta分析均提示腸道狹窄長(zhǎng)度＜4cm能降低擴(kuò)張后手術(shù)率（均P＜0.05），也有研究提示伴有瘺管、膿腫的狹窄（P＜0.05）或狹窄數(shù)量＞1個(gè)（P＜0.01）時(shí)后續(xù)手術(shù)率明顯增高[27-28]。Reutemann等[29]對(duì)135例治療患者隨訪42個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，球囊最大直徑未達(dá)14mm或＞18mm時(shí)，擴(kuò)張后手術(shù)率均會(huì)增高。Endo等[30]在分析30例患者后認(rèn)為EBD治療后原發(fā)性狹窄手術(shù)率高于吻合口狹窄，但 Atreja等[18]、Gustavsson等[19]則得出了不同觀點(diǎn)，他們的研究結(jié)果提示兩種狹窄治療后手術(shù)率相當(dāng)。對(duì)于病灶處注射類固醇的效果目前仍有一定爭(zhēng)議，Di Nardo等[31]研究發(fā)現(xiàn)EBD后病灶內(nèi)注射激素可降低再擴(kuò)張率與手術(shù)率，但Atreja等[18]的研究提示此方法無明顯作用，East等[32]則認(rèn)為這反而有增加再擴(kuò)張率的可能。有研究提示吸煙、C反應(yīng)蛋白濃度較高會(huì)增加擴(kuò)張后手術(shù)率[16，29，33]，但同時(shí)也有研究認(rèn)為這些因素與EBD后長(zhǎng)期效果無關(guān)[21，34]。

EBD作為一種侵入性較小的操作，其嚴(yán)重并發(fā)癥主要為腸穿孔及大出血，而表1報(bào)道中嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率為0%~5%，Bettenworth等[24]納入1 463例患者的Meta分析顯示并發(fā)癥發(fā)生率為2.8%，因此EBD可以被視為是一種較為安全的操作。Gustavsson等[20]發(fā)現(xiàn)球囊直徑達(dá)到25mm時(shí)與直徑＜20mm相比，穿孔出血等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加，因此選擇合適尺寸的球囊，在安全基礎(chǔ)上達(dá)到擴(kuò)張成功的目的顯得尤為重要。

EBD治療CD相關(guān)狹窄的有效性與安全性已被許多研究所證實(shí)，但上述結(jié)果大多為單中心回顧性研究所得，異質(zhì)性較大且樣本量有限。筆者認(rèn)為，目前各單位在EBD操作流程方面不盡相同，未來需要在制定標(biāo)準(zhǔn)化EBD流程的基礎(chǔ)上進(jìn)一步設(shè)計(jì)多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來研究治療效果。Arebi等[35]在回顧大量文獻(xiàn)后提出了一套標(biāo)準(zhǔn)化EBD的治療流程，包括術(shù)前對(duì)狹窄的性質(zhì)、長(zhǎng)度、數(shù)量進(jìn)行評(píng)估篩選，術(shù)中選擇合適的球囊及擴(kuò)張時(shí)間，術(shù)后觀察隨訪等，具有一定參考意義。

1.2 內(nèi)鏡下針刀狹窄切開（needle knife stricturotomy,NKSt） 針刀技術(shù)在膽道疾病及食管狹窄方面已有廣泛應(yīng)用，近來有報(bào)道提出NKSt在治療CD相關(guān)狹窄方面比EBD更為有效，特別是對(duì)于EBD難治型纖維性狹窄[36]。Lan等[37]納入85例患者共進(jìn)行了272次內(nèi)鏡下NKSt治療，操作成功率100.0%，并發(fā)癥發(fā)生率3.7%，在0.9年的隨訪期間手術(shù)率為15.3%，需要再次EBD或內(nèi)鏡下NKSt治療的患者達(dá)到60.6%。與EBD相比，NKSt的優(yōu)勢(shì)可能在于成功率更高（100.0%vs 89.5%）且后續(xù)手術(shù)率更低（9.5%vs 33.5%），但大出血風(fēng)險(xiǎn)更高（8.8%vs 0.0%）[38]。筆者曾應(yīng)用小針刀及末端絕緣手術(shù)刀治療數(shù)例CD相關(guān)狹窄患者，內(nèi)鏡下切開對(duì)醫(yī)師的操作精細(xì)度要求較高，但與EBD相比可對(duì)病灶位置、深度把握更準(zhǔn)確，同時(shí)針對(duì)不同病變可采取環(huán)切、縱切等方式以取得最佳效果。例如對(duì)于直腸肛周狹窄，可采取后壁環(huán)形切開，在達(dá)到治療效果的同時(shí)最大程度減少對(duì)肛門括約肌或陰道的損傷。Shen等[7]也提出進(jìn)行內(nèi)鏡下NKSt治療時(shí)可先用超聲探頭探查血流情況以減少大出血等并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.3 內(nèi)鏡下支架放置 目前放置支架的主要類型有自膨式金屬支架（self-expanding metal stent，SEMS）、生物可降解性支架（biodegradable stents，BDS）及腔內(nèi)并置金屬支架（lumen-apposing metal stent，LAMS），見表 2。表2總結(jié)了3類支架治療腸道狹窄的部分研究報(bào)道[39-41]，Loras等[42]復(fù)習(xí)19個(gè)研究后認(rèn)為內(nèi)鏡下SEMS放置是治療CD相關(guān)狹窄的有效手段之一，特別是對(duì)于EBD難治性狹窄及長(zhǎng)度不適合EBD治療的狹窄。但支架移位或取出困難等并發(fā)癥的發(fā)生率較高，且缺乏相關(guān)對(duì)比研究及大樣本數(shù)據(jù)長(zhǎng)期隨訪，支架放置的治療效果仍待進(jìn)一步評(píng)估。

表1 EBD治療CD相關(guān)腸道狹窄

表2 支架放置治療腸道狹窄

2 CD相關(guān)瘺管的內(nèi)鏡下治療

CD相關(guān)瘺管常與與腸道狹窄一同出現(xiàn)，其發(fā)生可能與狹窄導(dǎo)致腸腔上游的壓力增加、腸道透壁性炎癥的持續(xù)存在、肛周感染等有關(guān)[43-44]。傳統(tǒng)上瘺管主要通過藥物與手術(shù)進(jìn)行治療，內(nèi)鏡下治療的主要原則是關(guān)閉內(nèi)口、開放管腔以及保持外口引流，同時(shí)通過藥物或內(nèi)鏡下治療緩解炎癥與狹窄[45]。

2.1 內(nèi)鏡下瘺管口夾閉 治療瘺管的要點(diǎn)之一是關(guān)閉其內(nèi)口，傳統(tǒng)鈦夾由于咬合力不夠常難以成功夾閉，而內(nèi)鏡吻合夾（over-the-scope clip，OTSC）系統(tǒng)在這方面已經(jīng)顯示出了不錯(cuò)效果。Baron等[46]應(yīng)用OTSC系統(tǒng)治療45例患者（28例為瘺管），瘺管的治療成功率為68%。另一項(xiàng)研究納入10例肛瘺患者，其中6例由CD引起，OTSC系統(tǒng)治療后8個(gè)月隨訪期間7例患者（5例由CD引起）瘺管成功閉合[47]?？傮w而言，OTSC系統(tǒng)為內(nèi)鏡下治療瘺管提供了一種方法，筆者認(rèn)為其對(duì)于內(nèi)口＜1.2cm、炎癥程度較輕的瘺管治療效果較好，但仍存在吻合夾移位等風(fēng)險(xiǎn)，因此其適應(yīng)癥、有效性待進(jìn)一步明確。

2.2 內(nèi)鏡下瘺管切開 內(nèi)鏡下瘺管切開的目的在于敞開瘺管管腔，并促進(jìn)其引流及愈合，適用于位于遠(yuǎn)端腸道或肛周的單一管腔且較短的瘺管，與外科切開術(shù)相比優(yōu)勢(shì)在于出血量少、并發(fā)癥發(fā)生率低[45]。Kochhar等[48]對(duì)29例炎癥性腸病相關(guān)瘺管患者進(jìn)行內(nèi)鏡下瘺管切開，其中26例在治療后瘺管完全愈合，3例需要外科手術(shù)干預(yù)，1例因術(shù)后大出血住院診治，顯示出其良好的有效性與安全性。目前國內(nèi)內(nèi)鏡下瘺管切開開展不多，但國外已有IBD中心將其作為CD相關(guān)瘺管的一線治療。對(duì)于瘺管夾閉治療失敗或外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，內(nèi)鏡下切開是一種較為安全有效的術(shù)式。

2.3 內(nèi)鏡下瘺管、膿腫引流 傳統(tǒng)上CD相關(guān)瘺管、膿腫的引流主要通過外科或介入手段，但外科治療的術(shù)后并發(fā)癥較多，而在某些情況下，如覆蓋膿腫的腸袢較多，介入治療也較為困難，此時(shí)或可嘗試在內(nèi)鏡下放置豬尾管支架進(jìn)行引流。Shen等[49]報(bào)道了1例患者，結(jié)腸鏡下通過導(dǎo)絲引導(dǎo)將豬尾管支架穿過瘺管放置于膿腫處進(jìn)行引流，引流結(jié)束后夾閉瘺管內(nèi)口，取得了較好的效果。在治療單純型肛瘺、回腸儲(chǔ)袋瘺等時(shí)，同樣可在結(jié)腸鏡下通過導(dǎo)絲引導(dǎo)放置掛線引流。Sinh等[50]報(bào)道了1例回腸儲(chǔ)袋瘺患者成功在內(nèi)鏡下放置掛線引流并取得良好效果。

3 小結(jié)和展望

對(duì)于CD相關(guān)狹窄與瘺管病變，各類內(nèi)鏡下治療技術(shù)的發(fā)展對(duì)傳統(tǒng)的藥物治療、手術(shù)治療起到了十分重要的補(bǔ)充作用，并可幫助大部分患者獲得長(zhǎng)期緩解并免于手術(shù)。在內(nèi)鏡下治療中，醫(yī)師們過去主要把目光集中在EBD、瘺管夾閉等術(shù)式上，但近年來內(nèi)鏡下狹窄切開、瘺管切開等新技術(shù)亦是蓬勃涌現(xiàn)，且在初步應(yīng)用中體現(xiàn)出了其有效性與安全性。未來的工作研究需要著重規(guī)范各項(xiàng)技術(shù)的治療流程，讓內(nèi)鏡醫(yī)師在標(biāo)準(zhǔn)化指南的指導(dǎo)下進(jìn)行治療操作，并在此基礎(chǔ)上開展臨床研究來進(jìn)一步明確各項(xiàng)技術(shù)的優(yōu)劣所在、討論影響治療效果的相關(guān)因素，以期為不同類型的患者制定最佳診療方案。