FOLFOX方案化療導(dǎo)致間質(zhì)性肺病1例

葉知鋒 黃挺 楊雪飛

作者單位：310007 杭州市中醫(yī)院腫瘤科

FOLFOX化療方案由奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣組成，是消化道腫瘤術(shù)后輔助治療及晚期姑息治療的主要化療方案，能顯著改善患者生存期。神經(jīng)毒性、骨髓抑制、消化道反應(yīng)是其主要不良反應(yīng)，而間質(zhì)性肺病發(fā)病率低，國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道不多?，F(xiàn)報(bào)道1例晚期胃癌FOLFOX4方案化療期間出現(xiàn)間質(zhì)性肺病的診治情況。患者 女，63歲。因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)腋窩腫物5個(gè)月”于2016年9月19日入住本院。2016年9月5日行腋窩淋巴結(jié)B超檢查示：左側(cè)腋下掃查可見多枚偏低回聲團(tuán)，大者約5.0cm×2.7cm，淋巴門結(jié)構(gòu)不清，彩色多普勒血流成像（CDFI）顯示周邊少量血流信號(hào)。診斷：左側(cè)腋下多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮為轉(zhuǎn)移性。同日行胸部CT平掃檢查示：兩肺少許纖維索條灶（圖1）。9月8日行18F-脫氧葡萄糖斷層顯像示：（1）左側(cè)鎖骨上見腫大淋巴結(jié)，氟代脫氧葡萄糖（FDG）代謝未見異常增高，左側(cè)腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)腫大，F(xiàn)DG代謝異常增高，建議穿刺活檢；（2）兩肺散在纖維灶，縱隔多枚淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝未見異常增高。9月19日入院查體示：左側(cè)鎖骨上可觸及2枚腫大淋巴結(jié)，直徑約1.5cm，邊界清，活動(dòng)度可，無壓痛，質(zhì)韌；左側(cè)腋窩可及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，大者直徑約4cm，邊界清，活動(dòng)度可，有壓痛，質(zhì)韌，其余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。9月20日血腫瘤指標(biāo)示：癌胚抗原68.69ng/ml，糖類抗原125為127.50U/ml，糖類抗原 724為 6.09IU/ml；9月 26日左腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢為分化差的腺癌，有較多組織細(xì)胞反應(yīng)及纖維組織增生；免疫組化：EMA陽性，CK陽性，CK8陽性，p63陰性，CK5/6陰性，MC 陰性，Vim 陰性，Ki-67為80%，E-cad陽性，CEA陽性，CerbB-2陰性，ER陰性，PR陰性，GCDFP-15陰性，TTF-1陰性，Napsin-A 陰性，SPA陰性，CK7陰性，CK20陰性；胃鏡檢查示：胃竇小彎側(cè)可見2.0cm×3.0cm潰瘍，周圍黏膜不規(guī)則，質(zhì)硬；胃鏡病理檢查結(jié)果示：（胃竇）黏液腺癌，部分細(xì)胞為印戒樣（未見周圍黏膜組織）；免疫組化：CK7陰性，CK20部分陽性，TTF-1陰性，GCDFP-15陰性，CK8陽性，Ki-67為 50%，p53強(qiáng)陽性，CerbB-2陰性。臨床診斷：胃竇黏液腺癌，左腋窩、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，cT4N1-2M1，Ⅳ期。診治經(jīng)過：2016年10月7日至2017年1月8日予FOLFOX4方案（奧沙利鉑85 mg/m2d1、亞葉酸鈣200 mg/m2d1～2、氟尿嘧啶 400mg/m2靜脈注射 d1～2、氟尿嘧啶600mg/m2持續(xù)靜脈注射22h d1～2）化療7周期?；熃Y(jié)束后療效評(píng)價(jià)PR。患者第7次化療結(jié)束后（2017年1月22日）出現(xiàn)咳嗽加劇、伴有氣急，無發(fā)熱、胸痛、心悸、咯血等不適，查體示：兩肺呼吸音粗，兩中下肺可聞及Velcro啰音。2017年2月2日胸部CT檢查示：兩肺間質(zhì)性改變伴兩肺炎癥考慮，兩肺少許纖維索條灶（圖2）。血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、咽拭子及經(jīng)口痰細(xì)菌真菌培養(yǎng)、流感病毒檢測、痰找抗酸桿菌及免疫系統(tǒng)檢查均未提示異常。結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)及治療經(jīng)過，考慮化療導(dǎo)致的間質(zhì)性肺病。2月4日開始予甲強(qiáng)龍針40mg 2次/d抗炎治療5d后，患者咳嗽、氣急癥狀好轉(zhuǎn)，2月9日甲強(qiáng)龍針減量至40mg 1次/d繼續(xù)治療5d，咳嗽、氣急好轉(zhuǎn)，2月14日開始甲強(qiáng)龍針減量至20mg 1次/d治療5d結(jié)束，基本無氣急，仍有咳嗽，肺部聽診兩肺Velcro啰音較前明顯減少，2月19日開始甲潑尼龍片16mg 1次/d口服，后甲潑尼龍片逐漸減量，至3月20日停用甲潑尼龍片治療，期間予復(fù)方甲氧那明膠囊、可待因片止咳等對(duì)癥治療。治療后患者咳嗽、氣急癥狀好轉(zhuǎn)。2018年1月23日復(fù)查肺部CT較前有好轉(zhuǎn)。3月30日復(fù)查腋窩淋巴結(jié)較前增大，開始口服替吉奧50mg 2次/d d1～14化療至9月1日，無咳嗽、氣急加重，末次隨訪11月20日，腋窩淋巴結(jié)病灶穩(wěn)定，未出現(xiàn)新發(fā)病灶，生活質(zhì)量良好。

圖1 化療前胸部CT平掃各層面表現(xiàn)（a、b、c：兩下肺均未見明顯滲出性改變）

圖2 FOLFOX化療7次后相應(yīng)層面胸部CT平掃表現(xiàn)（a、b、c：兩下肺均見斑片狀滲出的間質(zhì)性改變）

討論 間質(zhì)性肺病是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為病理基本改變，以漸進(jìn)性勞力性呼吸困難、X線胸片示彌漫性浸潤陰影、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同類疾病群構(gòu)成的臨床-病理實(shí)體的總稱[1]。藥物包括化療、靶向藥物治療是導(dǎo)致間質(zhì)性肺病的主要原因之一[2]。

本例患者治療前肺部無間質(zhì)性病變，無咳嗽、氣急癥狀，胃鏡及穿刺病理明確診斷為Ⅳ期轉(zhuǎn)移性胃癌，予標(biāo)準(zhǔn)劑量FOLFOX4方案一線化療7次后出現(xiàn)咳嗽、氣急加重，無發(fā)熱，肺部CT檢查表現(xiàn)為兩肺多發(fā)間質(zhì)性改變，細(xì)菌、真菌、病毒、抗酸桿菌等實(shí)驗(yàn)室檢查均為陰性結(jié)果，血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原炎癥指標(biāo)正常，排除肺部感染性疾病，有FOLFOX方案化療藥物暴露病史，結(jié)合激素治療有效，臨床診斷化療導(dǎo)致的間質(zhì)性肺病明確。

回顧本病例的治療過程，本研究團(tuán)隊(duì)得出以下經(jīng)驗(yàn)供臨床參考：（1）患者在進(jìn)行FOLFOX方案化療過程中，出現(xiàn)無法用感染解釋的咳嗽、氣急等呼吸系統(tǒng)癥狀，需排除間質(zhì)性肺病可能；（2）既往影像學(xué)檢查提示存在肺部間質(zhì)性病變的患者，使用奧沙利鉑可能出現(xiàn)病變加重的可能，應(yīng)密切隨訪，如出現(xiàn)癥狀或肺間質(zhì)改變加重情況，立即停藥；（3）使用奧沙利鉑期間出現(xiàn)影像學(xué)肺間質(zhì)性改變，應(yīng)密切隨訪，如肺間質(zhì)性改變持續(xù)加重伴呼吸系統(tǒng)癥狀時(shí)應(yīng)立即停止化療，積極給予激素治療，避免再次使用含奧沙利鉑的化療方案，后續(xù)治療謹(jǐn)慎選擇抗腫瘤藥物，避免易導(dǎo)致間質(zhì)性肺病的藥物治療。