慢性乙型病毒性肝炎合并侵襲性肺真菌感染的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)

唐吉仙 張春意 沈巨信 蒲桂梅

在中國(guó)，慢性乙型病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱慢性乙肝）是導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭等的主要病因，慢性乙肝及其主要并發(fā)癥（肝硬化和肝衰竭）都可導(dǎo)致肝臟解毒能力下降、機(jī)體免疫功能低下、微生態(tài)環(huán)境失衡及機(jī)會(huì)性真菌感染日益增多。慢性乙肝患者由于低蛋白血癥、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能嚴(yán)重受損、白細(xì)胞黏附趨化及吞噬功能降低等成為真菌感染的易感人群，引起臨床的高度關(guān)注。本研究對(duì)40例慢性乙肝合并侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection,IPFI）患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期提高對(duì)慢性乙肝合并IPFI的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2013年6月至2018年6月在本院住院并確診的慢性乙肝合并IPFI的患者40例為研究對(duì)象，其中男 29 例，女 11 例，年齡 20~76（53.0±13.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：18~80歲的慢性乙肝合并IPFI的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：排除慢性乙肝合并器官移植、惡性腫瘤、HIV等疾病的患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 乙型病毒性肝炎以2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修正的《病毒性肝炎防治方案》為診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。IPFI確診的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2006年中華內(nèi)科雜志編委會(huì)擬訂的《IPFI的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》[2]。

1.3 肺部CT圖像分析 由2位影像醫(yī)師分析CT征象，并判斷是否存在磨玻璃影（GGO）、實(shí)變、網(wǎng)格或線樣影、結(jié)節(jié)、胸腔積液。GGO定義為肺密度增高，但不遮蓋血管影；實(shí)變定義為遮蓋血管影的肺密度增高；網(wǎng)格或線樣影表現(xiàn)為無數(shù)交錯(cuò)的線樣影組成網(wǎng)格狀或狹長(zhǎng)細(xì)線樣，呈軟組織密度[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 慢性乙肝合并IPFI患者的病原菌構(gòu)成及標(biāo)本來源 40例患者中肺隱球菌19例（47.5%），肺曲霉菌18例（45.0%），肺孢子菌3例（7.5%）。標(biāo)本來源包括痰培養(yǎng)13例（32.5%），均為肺曲霉菌；經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗液培養(yǎng)3例（7.5%），其中肺曲霉菌1例（2.5%），肺孢子菌2例（5.0%）；經(jīng)支氣管鏡肺活檢4例（10.0%），其中肺曲霉菌2例（5.0%），肺隱球菌1例（2.5%），肺孢子菌1例（2.5%）；經(jīng)皮肺穿刺活檢20例（50.0%），其中肺曲霉菌2例（5.0%），肺隱球菌18例（45.0%）。

2.2 慢性乙肝合并IPFI患者的臨床特點(diǎn) 本文40例慢性乙肝合并IPFI患者在臨床表現(xiàn)上無特異性，表現(xiàn)為發(fā)熱 14例（35.0%）、咳嗽、咳痰 12例（30.0%）、咯血 10例（25.0%）、胸痛2例（5.0%）以及胸悶、氣促2例（5.0%）等；其中肺曲霉菌感染患者老年（＞65歲）、入院時(shí)高谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平（＞400U/L）、低白蛋白水平（＜30g/L）、慢加急性肝衰竭、合并肝硬化或肺結(jié)構(gòu)病比例均高于隱球菌感染患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

2.3 慢性乙肝合并IPFI患者的CT征象 本文40例慢性乙肝合并患者CT征象中出現(xiàn)最多的為結(jié)節(jié)，達(dá)30例（75.0%），其他依次為合并空洞11例（27.5%）、實(shí)變5例（12.5%）、磨玻璃影5例（12.5%）。在病灶分布方面，肺曲霉菌感染的支氣管走向分布比例高于肺隱球菌感染，而胸膜分布比例低于肺隱球菌感染，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；在病灶的表現(xiàn)形式方面：結(jié)節(jié)、實(shí)變、磨玻璃影、合并空洞，肺隱球菌感染與肺曲霉菌感染差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。3例肺孢子菌患者CT均表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃影。3種真菌感染患者的典型CT征象見圖1。

2.4 治療轉(zhuǎn)歸 40例慢性乙肝合并IPFI患者中，死亡3例（7.5%），均為曲霉菌感染且合并慢加急性肝衰竭，血谷丙轉(zhuǎn)氨酶均＞400U/L。

3 討論

以往人們對(duì)侵襲性真菌感染（invasive fungal infection,IFI）的研究大多集中在HIV、器官移植、腫瘤、糖尿病等一些免疫缺陷或慢性消耗性疾病上，很少關(guān)注乙型肝炎患者中IFI的發(fā)病情況。有研究報(bào)道，只有部分免疫機(jī)制不完善的患者（主要為嬰幼兒及青少年）在感染乙型肝炎病毒（HBV）后才會(huì)進(jìn)展為慢性乙肝，在慢性乙肝進(jìn)展過程中，HBV DNA持續(xù)復(fù)制起關(guān)鍵作用，而天然免疫和獲得性免疫均可受到HBV DNA的抑制[4]。Visvanathan等[5]發(fā)現(xiàn)，慢性乙肝患者存在人Toll樣受體2、庫夫氏細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞數(shù)量下調(diào)的特征。在獲得性免疫中，HBV DNA可引起HBV特異性CD4+、CD8+的下調(diào)，HbsAg 可減少 IL-12、IL-18 及 IFN的數(shù)量[6]。因此，持續(xù)HBV DNA的復(fù)制使不完善的免疫系統(tǒng)進(jìn)一步受到損傷，為IFI的發(fā)病提供了條件。

表1 肺隱球菌與肺曲霉菌患者的臨床特點(diǎn)比較[例（%）]

表2 肺隱球菌與肺曲霉菌患者的CT征象比較[例（%）]

圖1 3種肺真菌感染的CT表現(xiàn)（a:肺隱球菌病，胸部CT表現(xiàn)為兩肺下葉靠近胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)、團(tuán)塊影；b:肺曲霉菌病，胸部CT表現(xiàn)為左側(cè)沿支氣管走行的多發(fā)斑片狀、結(jié)節(jié)狀高密度影，邊界欠清，部分內(nèi)見小空洞；c:肺孢子菌病，胸部CT表現(xiàn)為兩側(cè)肺內(nèi)見彌漫多發(fā)大片狀淡模糊高密度影，邊緣不清，內(nèi)密度不均勻）

本研究發(fā)現(xiàn)在40例慢性乙肝合并IPFI患者中，以隱球菌和曲霉菌感染為主，孢子菌少見。臨床癥狀多表現(xiàn)為發(fā)熱、咳痰、咯血等，無特異性表現(xiàn)及分布。本研究數(shù)據(jù)顯示男女性別對(duì)IPFI的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。老年（＞65歲）、高谷丙轉(zhuǎn)氨酶（＞400U/L）、低蛋白血癥（＜30g/L）的慢性乙肝患者合并肺曲霉菌病的比例高于肺隱球菌??；在慢加急性肝衰竭、肝硬化、肺結(jié)構(gòu)病的基礎(chǔ)上，慢性乙肝患者更易感染肺曲霉菌病。因此，老年慢性乙肝患者，存在低蛋白血癥、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、慢加急性肝衰竭、肝硬化，肺結(jié)構(gòu)性病的因素越多，發(fā)生侵襲性肺曲霉菌病的可能性越大。故治療方面，在積極應(yīng)用抗真菌感染的同時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注肝功能、白蛋白的動(dòng)態(tài)變化，加強(qiáng)護(hù)肝、補(bǔ)充白蛋白等基礎(chǔ)治療[7]。

胸部CT檢查有助于慢性乙肝合并IPFI的診斷，但該病CT表現(xiàn)多樣，特征性征象較少，常為各種表現(xiàn)混合存在。在本研究病例中，多數(shù)患者的CT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、實(shí)變、空洞、磨玻璃樣等征象共存，形態(tài)分布均無特征性。結(jié)節(jié)多發(fā)，可見空洞，和文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]。在40例慢性乙肝患者中，18例合并肺曲霉菌的患者多數(shù)在原有肺疾病基礎(chǔ)上臨床癥狀加重和（或）肺部CT出現(xiàn)由輕變重的典型變化，出現(xiàn)多發(fā)斑片、實(shí)變、合并空洞，部分病灶為支氣管走向分布，胸膜下分布少見；19例合并肺隱球菌的患者胸部CT多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、實(shí)變、空洞等征象共存，以胸膜下分布為主，亦有支氣管走向分布；3例合并肺孢子菌的患者肺部CT早期表現(xiàn)為小片磨玻璃影，病情進(jìn)展表現(xiàn)為兩肺彌漫性磨玻璃樣影。在慢性乙肝患者中，尤其合并慢加急性肝衰竭患者的CT表現(xiàn)缺乏特異性，與一般肺部感染、肺結(jié)核及肺癌等在影像學(xué)上鑒別診斷困難時(shí)，需要結(jié)合臨床實(shí)驗(yàn)室資料、病變分布及病變演變才能作出明確診斷。雖然本研究獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論較少，但各種致病菌肺部感染的表現(xiàn)仍存在一定差異。在慢性乙肝患者中，高齡、低蛋白血癥、高谷丙轉(zhuǎn)氨酶越明顯，合并癥越多，若同時(shí)出現(xiàn)支氣管走向分布的結(jié)節(jié)、空洞的影像學(xué)改變，則合并肺曲霉菌感染的比例高于肺隱球菌；如出現(xiàn)廣泛的磨玻璃樣改變，應(yīng)考慮到肺孢子菌感染的可能。如患者長(zhǎng)期大量應(yīng)用廣譜抗生素，有免疫抑制劑病史及人工肝治療病史，常規(guī)抗炎治療無效等均應(yīng)考慮到真菌感染可能[9-10]，多次痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、支氣管鏡檢查及經(jīng)皮肺穿刺活檢有較大的診斷價(jià)值。

綜上所述，肺部感染是慢性乙肝、尤其是并發(fā)肝硬化或慢加急性肝衰竭患者中較常見的一種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者肝功能及其預(yù)后。因此，早期預(yù)防IPFI的發(fā)生非常必要，尤其對(duì)年齡較大，且并發(fā)肝硬化、低白蛋白、肺結(jié)構(gòu)病的患者尤為重要。在臨床上，可根據(jù)患者自身基礎(chǔ)因素、影像學(xué)特點(diǎn)來預(yù)測(cè)IPFI的類型，提早進(jìn)行早期抗真菌治療。有效并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者IPFI的發(fā)病情況，可進(jìn)一步改善預(yù)后、降低并發(fā)癥發(fā)病率，有效的改善患者的生存質(zhì)量。