硫酸軟骨素眼用膜劑的制備

陳紅艷 崔穎 陳繼成

【摘要】目的：制備硫酸軟骨素眼用膜劑。方法：采用勻漿制膜法制備硫酸軟骨素眼用膜劑，對(duì)制備過(guò)程中影響膜劑質(zhì)量的因素進(jìn)行考察，并采用正交試驗(yàn)法對(duì)處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果：以聚乙烯醇17-88為成膜材料，用量 3.00g;甘油為增塑劑，用量2.00g;注射用水25.00ml;超聲時(shí)間為20min。結(jié)論：所得處方及工藝參數(shù)可用于制備硫酸軟骨素眼用膜劑，所得眼用膜劑柔韌性良好、厚度適宜、完整無(wú)泡。

【關(guān)鍵詞】硫酸軟骨素;眼用膜劑;勻漿制膜法

【中圖分類(lèi)號(hào)】R249

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095-6851（2019）09-223-01

硫酸軟骨素作為角膜基質(zhì)粘多糖的主要成分，有利于損傷角膜組織的愈合和再生等作用，主要用于治療角膜炎、角膜潰瘍、化學(xué)灼傷及熱灼傷等角膜損傷。普通的硫酸軟骨素滴眼液在使用時(shí)由于部分溢出損失、經(jīng)鼻淚管流入鼻腔損失等原因?qū)е律锢枚容^低。眼用膜劑是一種將藥物溶解或均勻分散于成膜材料中加工成的薄膜制劑，能在眼結(jié)膜囊內(nèi)黏附而長(zhǎng)時(shí)間存在。膜劑與淚液接觸后緩慢溶解形成黏液，藥物能夠緩慢地從膜劑中溶出，從而使藥物在眼內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間地維持有效的治療濃度。本文探索一種制備硫酸軟骨素眼用膜劑的方法，用以制備柔韌性較好、厚度適宜的硫酸軟骨素眼用膜劑，為該制劑的開(kāi)發(fā)提供相應(yīng)的基礎(chǔ)和參考。

1 儀器與材料

集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）;超聲波清洗器（深圳市潔盟超聲波清洗機(jī)有限公司）;電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（鞏義市英峪予華儀器廠(chǎng)）;硫酸軟骨素（豐足生物有限公司）;聚乙烯醇17-88（天津市開(kāi)發(fā)區(qū)樂(lè)泰化工有限公司）;聚乙烯醇05-88（上海影佳實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司）;甘油（沈陽(yáng)市華東試劑廠(chǎng)）;注射用水（實(shí)驗(yàn)室自制）;所有試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 眼用膜劑的制備方法

2.1.1 玻璃板的預(yù)處理 用純化水將玻璃板一側(cè)表面潤(rùn)濕，包裹一層保鮮膜，驅(qū)除氣泡，使保鮮膜平整緊密地貼在玻璃板上[1]，預(yù)熱備用。

2.1.2 眼用膜劑的制備 將成膜材料用注射用水浸泡24h，70℃恒溫水浴使之溶解，并加入增塑劑和硫酸軟骨素1.50g，攪拌使形成均勻膜漿，將膜漿于70℃恒溫超聲脫氣至無(wú)泡。將膜漿傾倒于經(jīng)過(guò)預(yù)處理的玻璃板上，用兩端纏有直徑約為0.15mm細(xì)繩的玻璃棒推動(dòng)，使膜漿在玻璃板上均勻鋪展，并具有一定厚度。將玻璃板置于60℃烘箱中干燥1h，脫膜，在紫外燈下滅菌30 min。將膜劑切割成1cm*0.5cm的單劑量膜劑。

2.2 單因素考察

2.2.1 成膜材料的考察 分別考察PVA17-88、PVA05-88以不同比例（1：0，5：1，2：1，1：1，1：2，1：5，0：1）為成膜材料，溶于20mL注射用水中，充分溶脹，在70℃水浴鍋中加熱攪拌至溶解，超聲脫氣至無(wú)泡后，涂膜于玻璃板，烘干?？疾焖颇┰诩兓械娜芙鈺r(shí)間，結(jié)果隨著PVA05-88比例的增加溶解時(shí)縮短。因本文欲延長(zhǎng)眼膜劑中藥物的釋放時(shí)間，故選擇PVA17-88單獨(dú)作為成膜材料。

2.2.2 增塑劑用量的考察 常用的增塑劑有甘油、羧甲基纖維素鈉等。由于羧甲基纖維素鈉的溶脹性太強(qiáng)，故選擇甘油作為增塑劑。向膜漿中加入1%、5%、10%、15%、20%的甘油作為增塑劑，考察膜的柔韌性、烘干時(shí)間、脫膜的難易程度。結(jié)果甘油用量為5%時(shí)膜的柔韌性、脫膜的難易程度、干燥時(shí)間均較理想。

2.2.3 注射用水用量的考察 稱(chēng)取三份成膜材料，分別用10mL、20mL、30mL的注射用水浸泡，分散均勻，水浴加熱溶解后超聲脫氣，涂膜、烘干得膜劑。主要考察膜漿的黏稠程度、所制膜劑的厚度。結(jié)果注射用水用量為20mL時(shí)膜漿的黏稠度、膜劑厚度均較為理想。

2.2.4 超聲脫氣時(shí)間的考察 制備三份膜漿，分別置于70℃恒溫水浴中超聲脫氣10min、20min、30min，然后用膜漿制膜，考察膜劑是否平整無(wú)泡。結(jié)果超聲20min時(shí)，足以使膜漿完全脫泡，制得平整無(wú)泡膜劑。

2.3 正交試驗(yàn) 根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[2]及在上述單因素實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，選取PVA17-88用量（X1）、甘油用量（X2）、注射用水用量（X3）、超聲時(shí)間（X4）等四個(gè)對(duì)眼用膜劑質(zhì)量影響較大的因素，每因素選3水平設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)，正交試驗(yàn)的因素水平見(jiàn)表1。分別從膜劑柔韌性、厚度、平整無(wú)泡、脫膜難易程度等方面對(duì)膜劑的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分（滿(mǎn)分5分），結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4 處方、工藝驗(yàn)證及眼用膜劑形貌特征的考察 經(jīng)優(yōu)化工藝及處方制備眼用膜劑。以3.00gPVA17-88為成膜材料，用25ml注射用水浸泡24h，70℃恒溫水浴使之溶解。加入甘油2.00g和硫酸軟骨素1.50g，攪拌使形成均勻膜漿，將膜漿于70℃恒溫超聲脫氣20min，將膜漿傾倒于經(jīng)過(guò)預(yù)處理的玻璃板上，使膜漿在玻璃板上均勻鋪展，并具有一定厚度。將玻璃板置于60℃烘箱中干燥1h，脫膜，在紫外燈下滅菌30 min。將膜劑切割成1cm*0.5cm的單劑量膜劑。所得膜劑柔韌性良好、平整無(wú)泡、厚度適宜、含藥量均勻、成膜性與脫膜性均良好。

3 討論

眼用膜劑可以通過(guò)藥膜在眼結(jié)膜囊內(nèi)被淚液逐漸溶解而釋放藥物。由于藥液黏度大、不易溢出，同時(shí)減少了從鼻淚管中流出的損失，因此能使藥物在眼結(jié)膜囊中維持較久的有效治療濃度，能夠解決普通滴眼液眼部藥物利用度低的問(wèn)題[3]。

制備眼膜劑的成膜材料是影響膜劑質(zhì)量的重要因素。應(yīng)滿(mǎn)足無(wú)毒、無(wú)刺激、性質(zhì)穩(wěn)定、成膜及脫膜性能優(yōu)良、柔韌性適宜、溶解性能適宜等條件。綜合以上條件，結(jié)合本研究預(yù)延緩藥物釋放的目的，本文選擇PVA17-88作為成膜材料。

由于眼用膜劑特殊的用藥部位，故對(duì)膜劑的柔韌性、厚度等方面有嚴(yán)格要求。本文以膜劑的柔韌性、厚度、脫膜性及制備過(guò)程中有無(wú)氣泡等為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)處方組成及脫氣時(shí)間進(jìn)行了篩選。該方法簡(jiǎn)單易行，所得膜劑形貌特征良好，可用于硫酸軟骨素眼用膜劑的制備。而對(duì)膜劑中藥物的釋放及眼部刺激性等試驗(yàn)有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] 王志強(qiáng)， 張秀華. 絲裂霉素C眼用膜劑的制備和質(zhì)量控制[J]. 溫州醫(yī)學(xué)報(bào)， 2011， 31（2）： 125-127.

[2] 韓旭，王笑笑，姜同英，等. 溶菌酶眼用膜劑的制備及相關(guān)性質(zhì)考察[J].實(shí)用藥物與臨床，2016，19（7）：893-897.

[3] 段秀君，劉同合，焦太雨，等.淺談眼用膜劑[J].河南中醫(yī)藥學(xué)刊，2011，16（2）：18-19.