炎癥性腸病妊娠期管理的專家共識意見

中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組

通信作者：錢家鳴1，吳開春21中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內科，北京 100730，E-mail：qianjiaming1957@126.com2空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院消化五科，西安 710032, E-mail:kaicwu@fmmu.edu.cn

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一類慢性非特異性腸道疾病，主要包括克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)。IBD大多于中青年發(fā)病，會面臨妊娠問題，故妊娠前指導并優(yōu)化治療、妊娠期管理對保障患者和胎兒安全具有重要意義。為此，中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組組織專家撰寫、討論并投票通過了下述共識意見內容。

本共識意見制定采用Delphi程序，專家組由IBD學組及顧問組成員、產科專家與藥劑科專家共同組成。根據共識意見內容模塊分成4個研究小組，由各組專家分別進行文獻檢索、篩選、評價，以確定共識意見需闡明的問題及推薦方案，再經專家討論、修改，進行投票并由第三方計票。根據投票結果，專家再次討論、修改后，進行第2輪投票。最終經各組專家審閱后定稿，達成本共識意見。投票等級分為：a完全贊成(必不可少)；b部分贊成，但有一定保留；c贊成，但有較大保留；d不贊成，但有一定保留；e完全不贊成。本共識意見中的推薦等級根據投票結果分為：A級指標(強烈推薦)，即a得票數≥80%；B級指標(推薦)，即a和b得票數相加≥80%；C級指標(建議)，即a、b和c得票數相加≥80%；未達C級指標則刪除。根據專家投票結果，本共識意見將推薦等級分為“強烈推薦”“推薦”“建議”3個等級。

1 妊娠前指導和管理

1.1 妊娠前咨詢

【陳述1】有生育計劃的女性育齡IBD患者，建議妊娠前咨詢相關專家，以獲取更好的妊娠結局。(強烈推薦)

1.1.1 IBD患者的生育力

IBD疾病緩解期患者生育力及妊娠結局與普通人群相當[1- 2]。IBD患者生育率減低多與患者主動不生育有關[3]。Meta分析顯示，女性IBD患者主動不生育的比率約14%～18%，明顯高于普通女性人群(6%)[4]。但當IBD 疾病活動時，尤其是活動期CD、穿透性疾病行為、有腸道及肛周手術史的患者，由于盆腔解剖結構改變、粘連、瘢痕形成造成輸卵管梗阻等，會對患者生育力造成較大影響。其中回腸儲袋肛管吻合術(ileal pouch-anal anastomosis, IPAA)可使不孕風險增加2～3倍[5- 7]。此外，男性IBD患者的疾病活動亦與受孕困難相關[8]。

1.1.2 IBD疾病的遺傳性

IBD的遺傳問題也是影響患者生育意愿的原因之

一。研究報道，IBD患者中約5.5%～22.5%有IBD家族史[9- 10]。陽性家族史是IBD發(fā)病風險的預測因素。國外資料顯示，父母一方患IBD，其后代IBD發(fā)病風險較普通人群增加2～13倍[11- 12]；如父母雙方均患IBD，其后代IBD 發(fā)病風險>30%[13- 14]。盡管IBD具有遺傳傾向，但總體發(fā)病率仍很低，不應成為患者主動不育的充分理由。

1.1.3 妊娠前咨詢對改善妊娠結局具有重要意義

女性IBD患者更多擔心治療藥物對胎兒的不良影響，但卻很少能認識到妊娠期間IBD疾病活動對孕婦及胎兒的影響。妊娠期患者治療依從性常下降， UC和CD孕婦在妊娠期服藥依從性分別為59%和72%[15- 16]。妊娠前咨詢可提高患者妊娠期服藥依從性，減少疾病復發(fā)，督促患者進行更好的妊娠前管理(如服用葉酸、戒酒和戒煙等)[17- 18]。

妊娠前咨詢可通過增加IBD患者對生育相關知識的了解，從而減少對生育的顧慮、提高服藥依從性、減少疾病復發(fā)，有生育計劃的IBD患者均應接受妊娠前咨詢，以優(yōu)化妊娠前管理。對初次確診IBD的患者，需告知患者在有生育計劃時向醫(yī)師咨詢妊娠相關問題。

1.2 妊娠時機的選擇

【陳述2】IBD患者在疾病緩解期，尤其是在內鏡下黏膜愈合狀態(tài)下妊娠可獲得更佳的妊娠結局。因此，對計劃妊娠的患者應全面評估病情，盡量在妊娠前進行疾病管理優(yōu)化。(強烈推薦)

于緩解期受孕的女性IBD患者中，近80%在妊娠期維持緩解狀態(tài)，疾病復發(fā)風險與非妊娠患者相似；而在疾病活動期受孕者，妊娠期時1/3維持原來的疾病活動狀態(tài)，1/3病情加重，1/3疾病活動有所改善[19- 20]。Miller[21]對超過1300例女性UC患者和700例CD患者的系統(tǒng)回顧研究顯示，約83%的CD和85%的UC患者正常妊娠，畸形發(fā)生率、自然流產和死產的發(fā)生率均與健康人群相同。但如存在IBD疾病活動，早產(妊娠37周之前)、低出生體質量兒(low birth weight infants, LBW；<2500 g)、小于胎齡兒(small than gestational age, SGA)、新生兒Apgar評分低、入住重癥監(jiān)護室的風險、先天性畸形、孕婦血栓栓塞事件和急診剖宮產的風險增加[22- 29]。女性UC患者活動期流產發(fā)生風險是緩解期的4倍[30]。上述大量研究結果均提示，疾病緩解期是女性IBD患者妊娠的恰當時機，對計劃妊娠的患者應進行全面客觀的評估，在妊娠前取得疾病緩解對改善妊娠結局有重要意義[31]。目前較為一致的觀點是，至少3個月的無糖皮質激素緩解應作為妊娠前的目標。此外，內鏡下黏膜愈合是臨床結局的重要預測因素[32]，妊娠前獲取內鏡下黏膜愈合有助于改善妊娠結局[33]。

1.3 妊娠前藥物調整

【陳述3】計劃妊娠的IBD患者如服用的是含有鄰苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate,DBP)的5- 氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid, 5-ASA)，建議更換為不含DBP的5-ASA藥物。(強烈推薦)

動物實驗顯示，DBP和鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯能抑制子宮發(fā)育，影響神經發(fā)育及生長發(fā)育[34]。個案報道及小樣本研究均顯示，使用含DBP的5-ASA制劑的患者體內鄰苯二甲酸鹽代謝物水平顯著升高[35]。鑒于含DBP的5-ASA制劑理論上存在致畸可能，建議受孕前盡量使用不含DBP的5-ASA。更換不同制劑時應保證有足夠的調整藥物及觀察療效的時間，以確保受孕前持續(xù)緩解。

【陳述4】使用甲氨蝶呤維持治療并有妊娠計劃的IBD患者(包括男性)，建議妊娠前至少停用甲氨蝶呤3～6個月，以將致畸風險降至最低。(推薦)

藥代動力學數據顯示，甲氨蝶呤的細胞內代謝物甲氨蝶呤多谷氨酸的半衰期中位數為1.2～4.3周，檢測不到代謝物的中位數為10周[36]。盡管有使用甲氨蝶呤妊娠結局正常的報道[37]，但暴露于甲氨蝶呤，尤其是妊娠前3個月，可發(fā)生流產、生長遲緩、死胎和先天性畸形，包括顱面畸形、肢體缺損和中樞神經系統(tǒng)異常等[38]。系統(tǒng)回顧研究顯示， 妊娠前3個月內有甲氨蝶呤(5～25 mg/周)暴露史的女性類風濕性關節(jié)炎患者中，23%流產，5%新生兒輕微畸形，66%活產[39]。女性和男性患者均應在計劃妊娠前至少3～6個月停用甲氨蝶呤。如在使用甲氨蝶呤期間意外妊娠并希望繼續(xù)妊娠者，應立即停用甲氨蝶呤并補充大劑量葉酸以降低甲氨蝶呤相關不良反應的風險，并同時轉診產科進行咨詢和隨訪[40]。

【陳述5】目前尚無關于受孕前沙利度胺洗脫所需時間的研究證據，根據該藥的藥代動力學特征，建議妊娠前至少停用沙利度胺6個月以上(包括男性)。(推薦)

沙利度胺對人與動物的一般毒性極低，服用14 g并不使人死亡，但對胎兒具有強烈的致畸作用， 對人胚胎的致畸劑量為1 mg/kg體質量，與四肢、耳、眼和神經管缺陷等主要胎兒畸形有關，新生兒死亡率為40%[41]。近期有研究報道，沙利度胺是女性育齡IBD患者發(fā)生卵巢儲備功能下降的獨立危險因素，但停藥后可逆轉[42]。

【陳述6】男性IBD患者備孕期間建議避免使用柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SASP)。備孕期間可繼續(xù)使用5-ASA、抗腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)、硫唑嘌呤治療。(強烈推薦)

SASP可引起男性精子活力和計數的下降，該不良反應不能通過補充葉酸得以糾正，但停藥后可逆[43]。英夫利西單克隆抗體(infliximab,IFX)治療對男性IBD患者精液質量的影響報道不一。Mahadevan等[44]的研究顯示，IFX降低精子活力；而Villiger等[45]則報道接受抗TNFα治療的強直性脊柱炎男性患者精子質量更好。接受硫唑嘌呤治療的男性IBD患者，其精子質量和配偶妊娠結局均不受影響[46-47]。

2 妊娠期炎癥性腸病的疾病管理

2.1 妊娠期炎癥性腸病的治療(表1)

表 1 炎癥性腸病患者常用藥物在妊娠期和哺乳期的用藥風險

【陳述7】采用SASP或5-ASA維持疾病緩解的女性患者，妊娠期可繼續(xù)口服和(或)局部直腸用藥。SASP干擾葉酸吸收，推薦備孕和妊娠期女性患者補充葉酸(2 mg/d)。(推薦)

病例報道、以人群為基礎的隊列研究和Meta分析均顯示氨基水楊酸類藥物不增加妊娠相關不良事件如異位妊娠、流產等，且無胎兒致畸風險[48- 50]。Meta分析顯示，2200例使用5-ASA的女性妊娠患者發(fā)生胎兒先天畸形、死產、自發(fā)流產和早產風險未增高[49]。UC患者妊娠期停用5-ASA的疾病復發(fā)率為56.3%，而持續(xù)用藥的疾病復發(fā)率為26.5% (OR=3.6)[30]。目前尚無明確直腸用藥導致早產、流產的報道。

【陳述8】采用硫嘌呤類藥物維持緩解的IBD 患者，妊娠期可繼續(xù)口服硫嘌呤類藥物。(推薦)

對照研究和Meta分析顯示，妊娠期IBD患者繼續(xù)服用硫嘌呤類藥物與未用該類藥物的患者比較， 胎兒LBW、先天畸形風險未增加，但早產風險可能增加[51- 53]。早期研究顯示，疾病的活動程度而非使用硫嘌呤類藥物與妊娠相關不良事件如早產、LBW和先天發(fā)育異常相關[54]。近期一項前瞻性隊列研究納入荷蘭2008至2016年共232例女性IBD患者，其間共311次妊娠，35%(108次)的妊娠暴露于硫嘌呤類藥物，研究結果顯示，硫嘌呤類藥物未增加自發(fā)流產、不良分娩和出生后1年內嬰兒的感染風險[55]。

【陳述9】采用抗TNFα單克隆抗體維持緩解的IBD患者，妊娠期可繼續(xù)維持該藥治療。對于IBD 復發(fā)風險較低的妊娠女性，建議妊娠22～24周應用最后一次抗TNFα治療；對于停藥后不能維持緩解的妊娠患者，必要時考慮在30～32周末次使用，并于產后重新開始使用。對于抗TNFα與免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者，建議妊娠期根據患者的個體情況轉換為單藥治療。(推薦)

抗TNFα單克隆抗體包括IFX和阿達木單克隆抗體(adalimumab,ADA)等，抗TNFα藥物作為IgG1型抗體，在妊娠中晚期可通過胎盤[56]。研究顯示， 宮內暴露于抗TNFα藥物的新生兒在出生時血液及臍血中的藥物濃度明顯高于母體藥物濃度，抗TNFα 藥物在嬰兒出生后約6個月內均可被檢測出[57]。2010年的1例病例報道，宮內全程暴露于抗TNFα藥物的嬰兒出生后3個月時接種卡介苗，4.5個月死于播散性卡介苗感染[58]。由于妊娠晚期藥物胎盤通過率增高，以及藥物潛在的對疫苗接種免疫反應的影響，多傾向于妊娠晚期避免使用抗TNFα藥物。較大樣本量的PIANO登記研究的初步結果顯示，使用免疫抑制藥物如硫嘌呤類、抗TNFα的患者與未使用上述藥物的妊娠患者比較，嬰兒先天畸形和其他短期不良妊娠結局均無明顯差異。然而，宮內暴露于硫嘌呤類藥物和抗TNFα聯(lián)合治療的嬰兒出生后1年內的感染風險增高[59]。因此，妊娠期盡可能避免抗TNFα藥物與免疫抑制劑的聯(lián)合使用。

【陳述10】抗整合素α4β7單克隆抗體在妊娠期應用的證據尚不足，僅在充分權衡女性妊娠患者的獲益高于風險的前提下考慮使用。(推薦)

維多珠單克隆抗體(vedolizumab,VDZ)是抗整合素α4β7的IgG1型人源化單克隆抗體，理論上該藥物可通過胎盤，目前VDZ對妊娠和胎兒影響的證據報道尚少，僅有小樣本臨床數據[60- 61]，未提示VDZ對妊娠和胎兒存在嚴重的安全性問題，但仍需更多的證據支持。因此，妊娠期使用VDZ僅在充分權衡妊娠患者的獲益高于風險的前提下使用。

【陳述11】妊娠期IBD病情活動的藥物治療需評估患者病情活動程度，并結合既往治療經過及藥物療效。妊娠期UC患者如在5-ASA維持治療期間出現(xiàn)輕中度疾病活動，可考慮口服5-ASA 至足量，并聯(lián)合直腸局部5-ASA治療以誘導病情緩解。如在足量5-ASA或硫嘌呤類藥物維持治療期間出現(xiàn)病情中重度活動，應考慮系統(tǒng)性糖皮質激素或抗TNFα藥物誘導病情緩解。(推薦)

不同形式給藥(靜脈、口服、局部)的糖皮質激素均可通過胎盤，但胎盤可迅速將其轉化為活性較低的代謝產物，使胎兒血液中的藥物濃度降低。有報道，妊娠早期接受糖皮質激素治療，胎兒唇腭裂的風險增加[62]。一項基于人群的大樣本研究顯示，妊娠早期暴露于糖皮質激素的51 973例次妊娠中未發(fā)現(xiàn)胎兒頜面部畸形的風險增加[63]。但是，妊娠期間糖皮質激素的長期使用可能增加高血壓、糖尿病和先兆子癇等并發(fā)癥的發(fā)生風險[64]。綜合考慮，妊娠期病情中重度活動對妊娠結局的影響超出系統(tǒng)性糖皮質激素、抗TNFα的潛在風險，應盡早控制病情穩(wěn)定。選擇糖皮質激素或抗TNFα需結合疾病活動程度和既往治療經過進行個體化選擇，還需考慮所處的妊娠階段。糖皮質激素起效迅速，但不能用于長期維持治療；抗TNFα可誘導緩解也可維持緩解，但妊娠晚期胎盤通過率明顯增高。

【陳述12】妊娠期IBD病情中重度活動且糖皮質激素抵抗的患者，推薦采用抗TNFα誘導病情緩解。糖皮質激素抵抗的重度活動性UC也可考慮環(huán)孢素治療。(推薦)

如前所述，妊娠期病情活動的風險超出應用抗TNFα藥物的潛在風險。值得注意的是，妊娠期應用抗TNFα藥物可能出現(xiàn)起效慢、作用弱的表現(xiàn)，與妊娠期藥物的分布容積、免疫耐受等機制可能有關。如妊娠超過37周出現(xiàn)病情活動且糖皮質激素抵抗，建議提早啟動分娩，避免妊娠晚期胎兒暴露于抗TNFα藥物。一項Meta分析納入15項研究共410例妊娠期應用環(huán)孢素的患者，結果顯示環(huán)孢素不增加胎兒先天畸形的發(fā)生風險[65]。IBD妊娠期應用環(huán)孢素的報道僅限于重度活動性UC，安全性同非妊娠患者。但UC病情的重度活動仍存在早產、低出生體質量兒等風險[66]。

【陳述13】妊娠期病情活動經糖皮質激素治療誘導病情緩解后，對于5-ASA 不能維持緩解的患者，不建議妊娠期初次使用硫嘌呤類藥物，可考慮抗TNFα維持緩解?？筎NFα藥物誘導病情緩解后推薦繼續(xù)該藥物進行維持治療。(推薦)

對于既往無硫嘌呤類藥物服用史的患者，妊娠期初次使用面臨潛在的發(fā)生藥物相關不良反應的風險。尤其是一些具有個體特異性的不良反應對妊娠可能產生嚴重的不良后果，如骨髓抑制、急性胰腺炎等。對于既往曾服用硫嘌呤類藥物有效且無不良反應的患者，妊娠期可根據患者具體情況考慮加用該藥，同時還需考慮硫嘌呤類藥物的起效時間。如UC 患者妊娠早期病情中重度活動，在糖皮質激素誘導緩解后，可考慮采用美沙拉秦維持，如美沙拉秦不能維持病情緩解，可考慮予抗TNFα維持緩解。不推薦在妊娠期初次使用硫嘌呤類藥物治療。

【陳述14】妊娠期CD合并肛周病變必須使用抗生素治療的患者，建議與產科、藥劑科共同協(xié)商， 選擇適當的抗生素治療。(強烈推薦)

甲硝唑、喹諾酮類藥物治療非妊娠期IBD合并活動性肛周病變有效。有報道，妊娠第2～3個月暴露于甲硝唑的胎兒出現(xiàn)唇裂[67- 68]。動物實驗顯示，氟喹諾酮類藥物增加骨骼肌肉系統(tǒng)異常的發(fā)生風險[69]，該類藥物具有骨組織和軟骨親和性，可引起兒童的關節(jié)病變。對于妊娠期合并肛周病變的抗生素治療選擇，建議妊娠早期避免使用甲硝唑，盡量避免妊娠期使用喹諾酮類藥物。與產科、藥劑科醫(yī)師共同協(xié)商，選擇適當的抗生素治療，并充分與患者溝通。

【陳述15】妊娠期IBD住院患者需評估靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的發(fā)生風險。對于妊娠期出現(xiàn)因病情活動住院治療、計劃性剖宮產或存在其他血栓栓塞高危因素，建議考慮采用低分子肝素進行預防性抗凝治療。(推薦)

妊娠期靜脈血栓栓塞風險增高4～6倍，且產后6周內的發(fā)生風險最高[70- 71]。病情活動入院也是IBD患者發(fā)生VTE的危險因素，IBD患者剖宮產是VTE的獨立危險因素?！吨袊≡貉装Y性腸病患者靜脈血栓栓塞癥防治的專家共識意見》推薦行剖宮產的妊娠IBD患者在住院期間使用抗凝藥物預防VTE，產后出血者慎用[72]。

【陳述16】妊娠期IBD患者如需急診手術控制IBD并發(fā)癥，不應單純考慮妊娠而延誤手術。(強烈推薦)

妊娠期IBD患者的手術指征與非妊娠期相同。存在急診手術指征的情況下，不論妊娠所處階段，都需盡早手術。擇期手術治療的患者可考慮盡量避免妊娠早期和晚期，降低流產和早產風險。對于重度活動性UC藥物治療無效的患者，妊娠期可根據患者的具體情況選擇臨時回腸造口，并根據子宮的大小、結腸病變程度等具體情況選擇適宜的方案處理結腸，避免一期吻合帶來的術后并發(fā)癥發(fā)生風險[73]。

2.2 妊娠期炎癥性腸病的影像和內鏡評估

【陳述17】妊娠期疑診IBD或IBD病情復發(fā)患者，病情評估的影像檢查手段首選腸道超聲或無釓造影劑的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查。妊娠中晚期，由于胎兒影響腸道超聲觀察，可考慮行MRI檢查；如妊娠期確實需行CT檢查，建議充分權衡利弊后決定。(推薦)

女性妊娠IBD患者應盡可能減少與放射線接觸。與CT檢查比較，腸道超聲和MRI檢查無放射線暴露風險，但對于難以評估的解剖結構，腸道超聲檢查的準確性稍差[74- 75]。在妊娠28～30周后，由于胎兒影響腸道觀察，不宜行腸道超聲檢查。病例對照研究顯示，無釓造影劑的MRI檢查在女性妊娠IBD患者中具有較可靠的診斷準確性[76- 77]。接觸靜電磁場、射頻脈沖的組織熱效應和高噪聲水平對胎兒的影響尚不完全確定[78]。使用釓作為對比造影劑在動物研究中發(fā)現(xiàn)，可能對妊娠產生不良預后[79]。因此，建議在妊娠期尤其是妊娠早期盡量避免使用釓造影劑。如妊娠期間充分權衡利弊確實需要行CT檢查，國外相關共識建議累積放射劑量低于100 mGy，單次檢查放射劑量不超過50 mGy[80]。

【陳述18】妊娠期疑診IBD或IBD病情復發(fā)患者，如病情評估確實需要，可在妊娠期行結腸鏡檢查，首選乙狀結腸鏡檢查，必要時可考慮全結腸鏡檢查。如臨床情況允許，建議盡可能在妊娠中期進行。(推薦)

借鑒歐洲克羅恩和結腸炎組織(European Crohn’s and Colitis Organization,ECCO)和美國消化內鏡協(xié)會指南，如指征明確，妊娠期女性可行消化道內鏡檢查，如臨床情況允許，建議盡可能在妊娠中期進行[81- 82]。IBD患者妊娠期進行結腸鏡檢查時，盡量避免仰臥，宜采取左側臥位，盡量縮短檢查時間。近期女性妊娠期大宗隊列研究顯示，內鏡檢查可能增加早產、小于胎齡兒，不增加先天畸形、死產風險，且與所處妊娠階段無明確相關性[83]。全結腸鏡檢查較乙狀結腸鏡增加早產風險，但不增加小于胎齡兒和先天畸形風險[83]。系統(tǒng)綜述表明，妊娠早、中、晚期進行結腸鏡檢查相對安全[84]。在病情評估需要的前提下，可考慮在妊娠期行結腸鏡檢查，不應因為妊娠而盲目拖延和拒絕行結腸鏡檢查，延誤診斷和治療。

3 分娩方式的選擇

【陳述19】對于女性妊娠IBD患者，推薦基于產科考量，并由產科、消化內科和胃腸外科等組成的多學科團隊討論共同決定分娩方式。(強烈推薦)

影響女性妊娠IBD患者分娩方式的因素眾多， 包括疾病活動度、既往手術史、是否合并肛周病變、藥物使用等病情評估，產科考量，以及患者意愿等。目前，多數基于人群的隊列研究及系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，女性妊娠IBD患者剖宮產的比例是非IBD患者的1～2倍[23，26，85- 86]。部分患者或醫(yī)師因擔心經陰道分娩可能導致肛周損害而主動選擇剖宮產術，但目前尚無足夠證據證明經陰道分娩導致肛周病變或影響疾病自然病程[87- 89]。

【陳述20】對于伴有活動性肛周疾病或直腸受累的女性妊娠CD患者，推薦剖宮產，以降低肛周損傷風險。對于接受IPAA或回腸-直腸吻合術的女性妊娠IBD患者，建議在咨詢產科和外科醫(yī)師的情況下，考慮行剖宮產手術，以降低肛門括約肌損傷風險。(強烈推薦)

近期一項研究分析了女性IBD患者剖宮產的指征，其中UC合并IPAA史、CD合并肛周病變是最常見的需行剖宮產手術的危險因素[90]。多項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與剖宮產相比，經陰道分娩并未增加肛周病變的發(fā)生[88，91]。近期一項系統(tǒng)綜述亦發(fā)現(xiàn)，經陰道分娩未明顯增加新發(fā)肛周病變及肛周病變復發(fā)率，但約2/3的活動性肛周病變患者陰道分娩后肛周病變加重[86]。國外指南推薦IPAA是剖宮產的相對指征之一，建議在多學科討論后慎重決定分娩方式。回腸-直腸吻合術可能導致直腸功能不全，且鑒于復發(fā)及再次手術風險較高，也推薦其作為剖宮產的相對指征，但目前尚無臨床證據明確該類患者可從剖宮產術獲益。

【陳述21】目前尚無足夠的證據表明剖宮產增加女性IBD患者產后并發(fā)癥，以及經剖宮產途徑出生的胎兒患IBD的風險增加。(強烈推薦)

一項基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，CD患者產后不良分娩結局發(fā)生率高于非IBD患者，包括早產、低體質量兒和產后出血。UC患者早產及低體質量兒發(fā)生率亦有增加。但這些不良結局與剖宮產無明確相關性[85]。一項基于人群的大樣本研究結果發(fā)現(xiàn)，剖宮產并非IBD的危險因素[92]。

4 哺乳期藥物治療選擇(表1)

【陳述22】大部分IBD治療藥物在母乳中可少量檢出，然而其影響甚微。推薦哺乳期IBD患者繼續(xù)使用常規(guī)劑量5-ASA，慎用SASP。(強烈推薦)

氨基水楊酸類藥物能進入母乳，但是并不會引起嚴重不良反應，這類藥物在哺乳期使用是安全的[93]，僅有個別報道嬰兒出現(xiàn)暫時性腹瀉[94]。SASP的代謝產物之一是磺胺嘧啶，存在磺胺的不良反應。如嬰兒早產、高膽紅素血癥或患有葡萄糖- 6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G-6-PD)缺乏癥等，應避免在用藥期間采用母乳喂養(yǎng)。服藥期間需監(jiān)測嬰兒腹瀉情況。

【陳述23】糖皮質激素在母乳中亦可檢出，常規(guī)劑量分泌到乳汁濃度低，對嬰兒影響小，較安全。對于糖皮質激素服用劑量超過40 mg/d者，可在服用糖皮質激素4h后哺乳。(推薦)

多項研究及共識指出，雖然糖皮質激素在母乳中可檢出，但對嬰兒影響小，哺乳期婦女應用糖皮質激素較為安全[95- 96]。潑尼松是哺乳期婦女可選擇的最安全的口服糖皮質激素。對于攝入潑尼松劑量>40 mg/d者，推薦服藥4 h后哺乳，錯開藥物在乳汁的濃度高峰。

【陳述24】哺乳期使用硫嘌呤類藥物，建議結合患者的哺乳意愿，謹慎選擇母乳喂養(yǎng)，傾向人工喂養(yǎng)。(推薦)

理論上推測，乳汁中的硫唑嘌呤可能對新生兒有骨髓抑制、導致感染風險增加的可能性[97- 98]。關于其安全性，專家意見有分歧。傳統(tǒng)觀點認為，硫唑嘌呤可通過乳汁進入嬰兒體內，進而發(fā)揮作用。檢測乳汁及嬰兒血清中發(fā)現(xiàn)硫唑嘌呤代謝產物含量極低，幾乎檢測不到。因此認為，哺乳期應用硫唑嘌呤是安全的[99- 100]，但缺乏高級別循證醫(yī)學證據的支持[101]。鑒于以上原因，越來越多的專家傾向于減少對服用硫唑嘌呤患者母乳喂養(yǎng)的限制[102- 103]。結合當前中國社會對母乳喂養(yǎng)的認識，年輕母親對母乳喂養(yǎng)的強烈意愿，故推薦意見為“謹慎選擇母乳喂養(yǎng)，傾向人工喂養(yǎng)”。如患者堅持母乳喂養(yǎng)，建議開始母乳喂養(yǎng)后10～15 d監(jiān)測嬰兒血細胞計數。

【陳述25】甲硝唑、環(huán)丙沙星可經乳汁分泌，沒有證據表明在哺乳期用藥絕對安全，建議哺乳期盡量避免使用。如必需抗生素治療，建議更改為人工喂養(yǎng)。(強烈推薦)

口服或靜脈注射甲硝唑可進入母乳，長期接觸甲硝唑有潛在毒性[103]，因此母乳喂養(yǎng)期間一般不推薦使用[93，104]。如果病情需要，美國兒科學會推薦女性接受單劑量(2 g)的甲硝唑，在12～24 h后再母乳喂養(yǎng)。環(huán)丙沙星可經乳汁分泌，安全性證據有限，建議盡可能避免使用環(huán)丙沙星，如病情需要， 可短期治療[81]。建議在單次劑量環(huán)丙沙星使用后，48 h后再恢復母乳喂養(yǎng)。

【陳述26】甲氨蝶呤和環(huán)孢素對嬰兒免疫系統(tǒng)有抑制作用，并有致腫瘤發(fā)生風險，哺乳期禁用。(強烈推薦)

動物實驗和自身免疫病患者長期應用甲氨蝶呤和環(huán)孢素的觀察發(fā)現(xiàn)，兩者均有致腫瘤發(fā)生風險[105- 106]。研究及共識認為，采用大劑量甲氨蝶呤抗腫瘤治療期間，母乳喂養(yǎng)是禁忌的，建議甲氨蝶呤最后1次劑量治療后至少停止哺乳1周[107]。有病例報道，口服甲氨蝶呤治療癌癥的哺乳期婦女，可在母乳中檢測出低劑量甲氨蝶呤[108]。甲氨蝶呤在嬰兒組織中可能存在積累效應[109]。甲氨蝶呤在哺乳期應用的數據很少，多倫多共識組建議哺乳期盡量避免選擇該藥。哺乳期婦女需服用環(huán)孢素時，因母乳中環(huán)孢素濃度較高，建議人工喂養(yǎng)[110]。

【陳述27】IFX分泌入乳汁量很少，且與其他大分子蛋白質一樣會在消化道內被分解破壞，哺乳期應用IFX治療對嬰兒是安全的，但仍需研究證據支持。(推薦)

研究報道，IFX可分泌入乳汁，但其濃度很低(低于其血清水平的1/200)[111]。此外，這部分微量的IFX在攝食后還會在胃腸內發(fā)生蛋白質水解，因此它對全身免疫系統(tǒng)的影響可能微乎其微。未發(fā)現(xiàn)母親哺乳期繼續(xù)采用IFX治療造成嬰兒發(fā)生不良事件的報道。目前，仍需要遠期研究來闡述接受IFX 治療的產婦進行母乳喂養(yǎng)是否對兒童的免疫系統(tǒng)產生影響。

5 嬰兒疫苗接種

【陳述28】妊娠期接受抗TNFα治療的IBD患者，建議其嬰兒接種活疫苗應至少推遲至出生后6 個月。(推薦)

近期研究顯示，宮內暴露于抗TNFα藥物的嬰兒存在部分B細胞亞群和T細胞亞群減少趨勢[112- 113]。宮內暴露于抗TNFα的新生兒臍血藥物濃度與妊娠期停藥時間明顯相關，停藥時間越晚，臍血中藥物濃度越高[114]。有專家意見認為，推遲嬰兒活疫苗接種至出生后12個月，或至嬰兒體內藥物濃度檢測不到，用以指導疫苗接種時間[115]。結合我國國情，對于嬰兒出生后定期監(jiān)測血藥濃度不切實際。如妊娠中晚期已停用抗TNFα，建議推遲活疫苗接種至出生后至少6個月。對于妊娠晚期持續(xù)用藥的患者，嬰兒活疫苗接種可酌情延長至出生后12個月，有條件者可考慮檢測嬰兒血藥濃度以指導接種時間。嬰兒接種滅活疫苗的時間不受限制，與其他嬰兒的接種程序一致。消化科、產科醫(yī)師需于妊娠期做好孕產婦的宣教工作，與兒科醫(yī)師共同對患者和嬰兒進行管理。

嬰兒活疫苗或減毒活疫苗包括卡介苗、麻疹-腮腺炎-風疹疫苗(measles, mumps and rubella vaccine,MMR)、口服脊髓灰質炎疫苗、輪狀病毒疫苗?？ń槊鐬闇p毒活疫苗，建議由出生時推遲至出生后6～12個月后接種，或檢測嬰兒體內的藥物清除之后。延遲接種卡介苗的嬰兒接種前需行結核菌素試驗(purified protein derivative,PPD)，結果陰性者予接種卡介苗?？诜顾杌屹|炎疫苗為減毒活疫苗，建議改為注射滅活脊髓灰質炎疫苗(inactivated poliovirus vaccine,IVP)或滅活五聯(lián)(百白破-滅活脊髓灰質炎-b型流感嗜血桿菌)疫苗，我國主要使用的是五聯(lián)疫苗。推薦IBD患者的嬰兒使用IVP以及包括IVP的聯(lián)合滅活疫苗。麻疹疫苗的首次計劃免疫時間是8個月，MMR的首次計劃免疫時間是18個月。輪狀病毒為減毒活疫苗，目前為非計劃內免疫，面向6個月至3歲以內兒童，需避免出生后6個月內接種。

執(zhí)筆者:“妊娠前指導和管理”由何瑤(中山大學附屬第一醫(yī)院消化科)執(zhí)筆，“妊娠期炎癥性腸病的治療”由李玥(北京協(xié)和醫(yī)院消化內科)執(zhí)筆，“妊娠期炎癥性腸病的影像和內鏡評估”由譚蓓(北京協(xié)和醫(yī)院消化內科)執(zhí)筆，“分娩方式的選擇”由高翔(中山大學附屬第六醫(yī)院消化科)執(zhí)筆，“哺乳期藥物治療選擇、嬰兒疫苗接種”由梁潔(空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院消化科)執(zhí)筆

參與共識投票專家(按姓氏漢語拼音排序):曹倩(浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院消化科)，陳旻湖(中山大學附屬第一醫(yī)院消化科)，陳寧(北京大學人民醫(yī)院消化科)，陳焰(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院消化科)，董衛(wèi)國(武漢大學人民醫(yī)院消化科)，竇艷(中國人民解放軍總醫(yī)院消化科)，杜弈奇(海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化科)，高翔(中山大學附屬第六醫(yī)院消化科)，韓瑋(安徽醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化科)，何瑤(中山大學附屬第一醫(yī)院消化科)，胡品津(中山大學附屬第六醫(yī)院消化科)，胡益群(廈門大學附屬中山醫(yī)院消化科)，黃梅芳(武漢大學中南醫(yī)院消化科)，李瑾(武漢大學中南醫(yī)院消化科)，李俊霞(北京大學第一醫(yī)院消化科)，李延青(山東大學齊魯醫(yī)院)，李毅(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科)，李玥(北京協(xié)和醫(yī)院消化內科)，梁潔(空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院消化科)，劉小偉(中南大學湘雅醫(yī)院消化科)，劉玉蘭(北京大學人民醫(yī)院消化科)，劉占舉(同濟大學附屬上海市第十人民醫(yī)院消化科)，繆應雷(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化科)，牛俊坤(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化科)，歐陽欽(四川大學華西醫(yī)院消化科)，錢家鳴(北京協(xié)和醫(yī)院消化內科)，冉志華(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科)，施嫣紅(同濟大學附屬上海市第十人民醫(yī)院消化科)，孫菁(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院消化科)，田德安(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院消化科)，王化虹(北京大學第一醫(yī)院消化科)，王曉艷(中南大學湘雅三醫(yī)院消化科)，王英德(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化科)，王玉芳(四川大學華西醫(yī)院消化科)，魏艷玲(陸軍軍醫(yī)大學陸軍特色醫(yī)學中心消化內科)，吳開春(空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院消化科)，吳小平(中南大學湘雅二醫(yī)院消化科)，楊紅(北京協(xié)和醫(yī)院消化內科)，張紅杰(江蘇省人民醫(yī)院消化科)，張虎(四川大學華西醫(yī)院消化科)，張曉嵐(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)，張曉琦(南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院消化科)，張亞歷(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院消化科)，鄭長青(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院消化科)，鄭鵬遠(鄭州大學第五附屬醫(yī)院消化科)，鄭青(上海交大醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科)，郅敏(中山大學附屬第六醫(yī)院消化科)，鐘捷(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院消化科)，朱良如(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院消化科)，朱維銘(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科)

婦產科專業(yè)審閱者：高勁松(北京協(xié)和醫(yī)院婦產科)

藥劑科專業(yè)審閱者：胡揚(北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)

兒科專業(yè)審閱者：李正紅(北京協(xié)和醫(yī)院兒科)