溫陽利水化瘀方治療兒童原發(fā)性難治性腎病綜合征的臨床研究

魏磊,劉翠華

(鄭州大學附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院, 河南 鄭州 450018)

難治性腎病綜合征(Refractory nephritic syndrome，RNS)是人體對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生依賴或者是抵抗現(xiàn)象，在臨床上表現(xiàn)為頻繁地復發(fā)，發(fā)病的概率也比較高，約占原發(fā)性腎病綜合征30%～50%，病理類型較為多變且病因復雜，臨床治療最為棘手，若長期得不到有效控制或反復發(fā)作，最終會發(fā)展為慢性腎臟疾病[1-5]。目前西醫(yī)治療兒童原發(fā)性難治性腎病綜合征的首選藥品為糖皮質(zhì)激素，但在治療過程中需要長期服用激素，可能會產(chǎn)生一定的副作用，導致身體出現(xiàn)肥胖、血壓升高、生長出現(xiàn)抑制以及糖尿病、骨質(zhì)疏松、青光眼等不良反應(yīng)，因此，需要加用免疫抑制劑或細胞毒性藥物，然而該類藥物亦可出現(xiàn)較嚴重的不良反應(yīng)。中醫(yī)學認為兒童原發(fā)性難治性腎病綜合征屬于“水腫”“虛勞”范疇，主要是由于患兒存在先天的稟賦不足以及在后期調(diào)護不夠周到，從而導致肺部、脾臟以及腎部這三個部位的功能出現(xiàn)失調(diào)，以及三焦水液代謝失常的現(xiàn)象，其病機概括為虛實夾雜、本虛標實。通過中醫(yī)辨證治療兒童原發(fā)性RNS存在一定優(yōu)勢。本研究對68例患兒的臨床資料進行回顧性分析，探討溫陽利水化瘀方治療兒童原發(fā)性RNS的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為我院2016年1月—2017年12月診斷為兒童原發(fā)性RNS的68例患兒，隨機分為兩組，每組34例。其中研究組男22例，女12例;年齡2～17歲，平均9.5歲；病程3～12(7.1±3.1)個月。對照組男24例，女10例;年齡2～18歲，平均10歲；病程3～12(6.5±3.3)個月。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。其中，冬春時發(fā)病有48例，占75%；有24例發(fā)病前有明顯誘因(21例呼吸道感染者，1例皮膚感染，2例泌尿系統(tǒng)感染)。所有患兒中醫(yī)辨證分型均為脾腎陽虛型。兩組研究對象的一般資料對比，不存在統(tǒng)計學方面的差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患兒的一般資料比較[例(%)]

1.2 西醫(yī)診斷標準

參照《兒童激素敏感、復發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南》中關(guān)于小兒原發(fā)性腎病綜合征和難治性腎病綜合征的診斷標準。1)大量蛋白尿：1周內(nèi)3次晨尿蛋白定性(+++)～(++++)，或隨機尿或晨尿尿蛋白/肌酐≥2.0 mg/mg；24 h尿蛋白定量>50 mg/kg；2)低蛋白血癥：血漿白蛋白<25 g/L；3)高膽固醇血癥：血漿膽固醇>5.7 mmol/L；4)不同程度水腫。以上4項中以1)和2)為診斷的必要條件，同時具備以下任何情況之一者為難治性腎病綜合征：1)激素依賴型：對激素敏感，但連續(xù)2次減量或停藥2周內(nèi)復發(fā)者；2)激素耐藥：以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽性；3)激素頻復發(fā)型：指腎病病程中半年內(nèi)復發(fā)≥2次，或1年內(nèi)復發(fā)≥3次。

1.3 中醫(yī)辨證標準

參照全國高等中醫(yī)院校的相關(guān)規(guī)劃教材(第九版)《中醫(yī)兒科學》中關(guān)于脾腎陽虛型的辨證標準。

1.4 納入標準

1)符合西醫(yī)診斷標準；2)符合中醫(yī)診斷標準；3)年齡2～18歲。

1.5 排除標準

1)診斷為先天性腎病綜合征；2)腎功能衰竭；3)由于紫癜、肝炎、狼瘡及藥物等繼發(fā)性因素所致者；4)合并有嚴重其他系統(tǒng)的原發(fā)性疾病。

1.6 療效判定

1.6.1 西醫(yī)療效判定標準

參照《兒童激素敏感、復發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南》中的療效判定標準。1)未緩解：晨尿蛋白≥(+++)；2)部分緩解：蛋白陽性<(+++)；3)完全緩解：血生化及尿檢查完全正常；4)臨床治愈：完全緩解，停止治療>3年無復發(fā)。

1.6.2 中醫(yī)療效判斷標準

參照《中藥新藥臨床指導研究原則(試行)》[5]。1)痊愈：癥狀以及體征消失或者已經(jīng)基本消失，癥候積分減少≥95%；2)顯效：癥狀以及體征得到良好的改善，癥候積分減少≥70%，<95%；3)有效：癥狀以及體征都有好轉(zhuǎn)，癥候積分減少≥30%，<70%；4)無效：癥狀以及體征都沒有得到明顯的改善，癥候積分減少<30%。

療效指數(shù)(%)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%

1.7 治療方法

囑所有患兒多休息，食用低鹽以及低脂肪的優(yōu)質(zhì)蛋白。均給予糖皮質(zhì)激素——醋酸潑尼松片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H12020689)1.5～2 mg/(kg·d)治療;并予以對癥治療：即給予以抗血小板聚集、抗凝、降壓、補鈣等治療。在此基礎(chǔ)上，研究組患兒給予溫陽利水化瘀方，組方：制附子10 g，干姜10 g，黃芪30 g，茯苓15 g，白術(shù)15 g，桂枝10 g，豬苓15 g，澤瀉15 g，川芎15 g，當歸15 g和丹參15 g。每日1劑，2次/日。對照組患兒同時給予利尿劑治療，即予以呋塞米注射液(河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準字H41020310)。兩組患兒均連續(xù)治療4周,同時對所有患兒進行隨訪6個月。

1.8 評價方法

觀察兩組患兒水腫及尿量變化，檢查腎功能如尿素、血肌酐，凝血功能如纖維蛋白原、D-二聚體。隨訪6個月，觀察兩組患兒病情復發(fā)情況以及感染情況，監(jiān)測血白蛋白、腎小管功能指標。

1.9 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療期間指標比較

治療后，所有患兒的臨床指標如白蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體經(jīng)過治療后均較治療前有明顯緩解，尿量較治療前增加，水腫情況較治療前減少。通過比較分析，研究組治療2周、4周后的臨床指標均優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療期間指標比較

2.2 兩組患兒治療4周后西醫(yī)療效比較

研究組西醫(yī)療效有效率94.12%，優(yōu)于對照組的88.24%(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組患兒治療4周后中醫(yī)療效比較

研究組中醫(yī)療效有效率91.18%，優(yōu)于對照組的85.29%(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患兒治療4周后西醫(yī)療效比較[例(%)]

表4 兩組患兒治療4周后中醫(yī)療效比較[例(%)]

2.4 兩組患兒隨訪期間復發(fā)情況和感染情況比較

研究組患兒的復發(fā)率顯著低于對照組(14.7%vs29.4%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。隨訪期間發(fā)現(xiàn)主要的感染種類包括呼吸道感染、皮膚感染及泌尿系感染，研究組患兒感染率低于對照組(67.6%vs94.1%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患兒隨訪期間復發(fā)及感染情況比較[例(%)]

2.5 兩組患者隨訪期間的實驗室指標比較

通過對兩組患兒隨訪期間的實驗室指標進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組患兒的各項實驗室指標均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患兒隨訪期間實驗室指標比較

3 討論

目前西醫(yī)對兒童難治性腎病綜合征的病因及發(fā)病機制尚不完全清楚，多認為與遺傳因素、免疫異常、炎癥介質(zhì)和非炎癥反應(yīng)等因素相關(guān)[6]。兒童原發(fā)性難治性腎病綜合征的治療一直是臨床工作的難點，這是因為兒童階段是生長發(fā)育的重要時期，其身體器官的功能還未發(fā)育完善，因此在用藥過程中，對于藥物的耐受性、依從性及效果均相對較差，更容易發(fā)生不良反應(yīng)。兒童原發(fā)性難治性腎病綜合征出現(xiàn)后，受水腫、低蛋白血癥、高脂血癥等代謝障礙影響，阻礙患兒生長發(fā)育，如果長期應(yīng)用激素、細胞毒性藥物以及反復應(yīng)用利尿劑，則可能造成腎小球系膜細胞增生、腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化，最終導致腎臟不可逆的損害，甚至發(fā)展為終末期腎臟病[7]。相關(guān)研究表明[8]，腎小管間質(zhì)發(fā)生病變對于腎臟疾病的轉(zhuǎn)歸起到重要的作用。頑固性水腫是難治性腎病綜合征的癥狀之一，反復應(yīng)用利尿劑會造成低血容量休克，加速高凝狀態(tài)，損傷腎小管功能，因此需優(yōu)化兒童原發(fā)性RNS治療方法[9]。

兒童原發(fā)性RNS病程遷延難愈，該疾病不僅形成原因復雜，而且病機呈現(xiàn)多變性，難以根治。兒童原發(fā)性RNS累及的器官主要有肺部、脾臟以及腎臟，中醫(yī)學認為該病的病機為虛實夾雜并且本虛標實。兒童身體屬于稚陰以及稚陽的體質(zhì)，在生理上主要表現(xiàn)特點為“肺常不足、脾常不足、腎常虛”，本虛于內(nèi)，感受外邪時易導致外感、水濕及血瘀等標證，導致疾病病程延長并且反復發(fā)作。水濕癥狀貫穿兒童原發(fā)性RNS始終，妨礙氣機運行，病久后水濕郁久化瘀，“血不利則為水”，人體中血液以及水液屬于同一根源，如果出現(xiàn)水行不暢通的現(xiàn)象，就會對血液運行產(chǎn)生影響。 “肺為水之上源、脾主運化、腎為水之下源”，水被氣化，氣行則水行，水濕為陰邪，易傷陽氣，反之加重脾腎陽虛。

血瘀貫穿脾腎陽虛兼血瘀型兒童原發(fā)性RNS病程始終，治療時需重用活血化瘀藥物，血行則氣機條暢，氣血和[10]。因肺、脾、腎三臟虛損，導致水液代謝失常，水濕內(nèi)停則發(fā)生水腫，所以水濕亦會在疾病發(fā)展過程中產(chǎn)生作用，并對氣機運行產(chǎn)生阻礙作用。腎病水腫，多以腰以下為主，中醫(yī)稱之為“陰水證”?！秲?nèi)經(jīng)》曰：“去菀陳莝，開鬼門，潔凈府”?！督饏T要略》主張：“諸有水者，腰以下為腫，當利小便”?！毒霸廊珪穭t認為：“凡治腫者，必先治水；治水者，必先治氣。若氣不能化則水必不利”[11]。故自擬溫陽利水化瘀方從根本治療，達到標本兼顧。本方選用溫陽利水法治療水腫反復發(fā)作、頑固性水腫以及應(yīng)用利尿劑效果不佳的原發(fā)性RNS患兒，方中制附子、干姜辛熱助陽，溫腎暖脾；黃芪、茯苓、白術(shù)益氣健脾利水，黃芪配茯苓共奏利水消腫之功；因“血不利則為水，水阻則血不行”，故以川芎、當歸、丹參活血化瘀。桂枝、豬苓、澤瀉通陽化氣行水，豬苓利水不傷陰，水濕走小便而出，謂之“開鬼門，潔凈府”。該方既緩解脾腎陽虛程度，同時又辨證消除水濕、瘀血病理產(chǎn)物，達到標本兼治的目標。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪、當歸可增強患兒的免疫功能，黃芪能夠?qū)⒀獫{中的蛋白水平提高，并且對脂質(zhì)的代謝起到調(diào)節(jié)作用，從而減輕高凝狀態(tài)[12]。當歸既能補血又能活血，當歸中的阿魏酸還能夠?qū)DP以及血小板的聚集起到抑制作用[13]。

綜上所述，兒童難治性腎病綜合征是臨床治療的重點和難點，中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)于單純的西醫(yī)治療，值得在臨床上推廣。