多系統(tǒng)萎縮患者并發(fā)尿潴留臨床特點及影響因素分析

劉麗 李麗霞 趙慧 石金鑫 張巍

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)是一組成年期散發(fā)的進行性神經(jīng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為不同程度的自主神經(jīng)功能障礙、對左旋多巴類藥物反應(yīng)不良的帕金森綜合征、小腦性共濟失調(diào)和錐體束征等臨床癥狀和體征。臨床上將MSA分為以帕金森樣癥狀為突出表現(xiàn)的MSA-P型(MSA parkinsonism variant)和以小腦型共濟失調(diào)癥狀為突出表現(xiàn)的MSA-C型(MSA cerebellar variant)[1]。各型MSA均存在不同程度的自主神經(jīng)功能障礙，膀胱功能障礙是其最常見的癥狀，主要表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿失禁和尿潴留[2]，嚴重影響患者的生活和生存質(zhì)量。研究結(jié)果顯示膀胱排空障礙是MSA患者預(yù)后不良的最重要因素[3-4]。通過研究膀胱功能障礙可能是探索MSA發(fā)病機制的潛在突破口，膀胱殘余尿量測定是評估膀胱排空障礙有效和客觀的指標(biāo)，分析膀胱排空障礙的相關(guān)因素或許可為明確MSA的發(fā)病機制提供線索。

1 對象和方法

1.1 研究對象回顧性收集2014年1月至2019年1月作者醫(yī)院收治的MSA患者238例，其中男124例，女114例，年齡36～83歲，平均(60.3±8.2)歲，平均發(fā)病年齡(57.2±8.4)歲，病程1個月至10年，平均(3.0±1.9)年。MSA-P型112例(47.1%)，MSA-C型126例(52.9%)。MSA伴直立性低血壓144例(60.5%)。按照2008年Gilman等[1]提出的第二版診斷標(biāo)準(zhǔn)將MSA分為可能、很可能和確診MSA。所有患者未行病理學(xué)檢查，均為臨床很可能的MSA患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除原發(fā)性帕金森病、繼發(fā)性帕金森綜合征、遺傳性帕金森綜合征；排除家族性高脂血癥、甲狀腺功能異常、服用降脂藥物及降糖藥物者；排除腫瘤、感染、重要臟器功能不全、糖尿病自主神經(jīng)病變、前列腺增生、尿路結(jié)石、尿路手術(shù)、尿路感染或其他已知原因?qū)е掳螂着趴照系K的患者。尿潴留的定義為B超測定的膀胱殘余尿量≥100 mL，根據(jù)是否存在尿潴留將患者分為MSA伴尿潴留組和MSA不伴尿潴留組。

1.2 方法收集患者臨床特征以及實驗室檢查資料，包括年齡、性別、起病時間、病程、主訴、現(xiàn)病史、既往史、用藥情況、血常規(guī)、肝腎功能、總膽固醇(TC)、總?cè)８视?TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血糖、血尿酸、血白蛋白、血球蛋白、紅細胞沉降率、甲狀腺功能、殘余尿超聲、臥立位血壓及直立傾斜試驗等。比較MSA伴和不伴尿潴留患者間臨床特征的差異。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；MSA伴尿潴留與臨床特征的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性進行相關(guān)性分析；應(yīng)用二分類Logistic回歸模型分析MSA并發(fā)尿潴留的影響因素。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特征比較238例MSA患者中，存在殘余尿者186例(78.2%)，其中存在尿潴留患者84例(35.3%)，最大殘余尿量為870 mL，大于500 mL者7例；未存在尿潴留者154例(64.7%)。MSA伴尿潴留患者中，男59例，女25例，男性并發(fā)尿潴留更多見(59/124比25/114，P<0.01)；MSA-C型45例，MSA-P型39例，兩型尿潴留發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(45/126比39/112，P>0.05)。與MSA不伴尿潴留組相比，伴尿潴留組HDL-C水平更低(P<0.01)，白細胞水平更高(P<0.01)。具體結(jié)果見表1。

2.2 相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，尿潴留與男性(r=0.268，P<0.01)和白細胞數(shù)目(r=0.222，P<0.01)呈正相關(guān)，與HDL-C水平(r=-0.252，P<0.01)呈負相關(guān)，而與其他臨床特征無相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)果見表2。

2.3 Logistic回歸分析二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，男性和白細胞是MSA患者并發(fā)尿潴留的獨立危險因素，而HDL-C水平是MSA患者并發(fā)尿潴留的保護因素(表3)。

表1 MSA伴尿潴留與MSA不伴尿潴留組一般資料及實驗室指標(biāo)的比較

注：MSA：多系統(tǒng)萎縮，TC：總膽固醇，TG：總?cè)８视?，LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；表2、3同

表2 MSA患者伴尿潴留與一般資料及實驗室指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析

表3 MSA患者伴尿潴留影響因素的二元Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

MSA臨床癥狀多樣、病情進展迅速，目前缺乏有效的治療手段，預(yù)后極差，平均生存時間范圍為6～9年[5-6]。MSA的病理學(xué)特征是在少突膠質(zhì)細胞的胞漿內(nèi)出現(xiàn)以α-突觸核蛋白為主要成分的包涵體，病變主要累及紋狀體-黑質(zhì)系統(tǒng)、橄欖-腦橋-小腦系統(tǒng)和脊髓的中間內(nèi)、外側(cè)細胞柱和Onuf核。MSA關(guān)鍵性臨床特征是早期出現(xiàn)嚴重的自主神經(jīng)功能衰竭[7]，膀胱功能障礙出現(xiàn)的最早，也最常見[2]。MSA的病因及發(fā)病機制尚不清楚。

本研究結(jié)果顯示，MSA患者存在殘余尿者占78.2%，提示MSA患者膀胱功能障礙較為普遍，這與既往研究報道的74%相一致[2]；最大殘余尿量為870 mL，殘余尿量大于500 mL者7例，35.3%的患者存在尿潴留。一項隨訪研究顯示，MSA患者平均殘余尿量為140 mL，第1年為71 mL，第2年為129 mL，第5年增至170 mL[8]，提示膀胱排空障礙隨著病情進展而惡化。膀胱排空障礙是MSA患者不良預(yù)后的重要因素[3-4]，其與MSA的發(fā)生、進展及預(yù)后可能均有關(guān)。

目前認為，髓鞘的形態(tài)和功能異常是MSA的發(fā)病核心，髓鞘異常涉及α-突觸核蛋白、血脂穩(wěn)態(tài)的破壞、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎性反應(yīng)等多種因素[9]。α-突觸核蛋白在細胞質(zhì)中主要以非折疊的結(jié)構(gòu)存在，當(dāng)其氨基酸端的結(jié)構(gòu)域與細胞膜發(fā)生結(jié)合后形成了α-螺旋結(jié)構(gòu)[10]，進一步在細胞膜上發(fā)生錯誤折疊和聚集，由無規(guī)卷曲成為β片層，接著形成寡聚體和不可溶性纖維[11]，寡聚體α-突觸核蛋白具有神經(jīng)毒性[12]，錯誤折疊的α-突觸核蛋白在細胞內(nèi)和細胞間發(fā)生積聚和擴散，導(dǎo)致疾病進展[12-13]。少突膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘形成細胞，髓鞘的主要成分是脂蛋白，適當(dāng)?shù)难煞旨八綄S持髓鞘的正常結(jié)構(gòu)和功能具有重要作用，脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的失衡可能導(dǎo)致髓鞘結(jié)構(gòu)和功能異常，造成髓鞘不穩(wěn)定，進而溶解和脫失[9]。此外，外周血脂穩(wěn)態(tài)的破壞會影響α-突觸核蛋白在細胞膜上發(fā)揮作用[14]。近年來研究顯示氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎性反應(yīng)在MSA發(fā)病中發(fā)揮重要作用[15-16]。

本研究結(jié)果顯示，HDL-C是MSA患者尿潴留的保護因素，MSA伴尿潴留患者HDL-C水平明顯減低，提示HDL-C可能參與了MSA患者膀胱功能障礙的發(fā)生。機制可能為：(1)HDL-C水平減低破壞血脂穩(wěn)態(tài)，影響髓鞘的形態(tài)和功能，導(dǎo)致神經(jīng)細胞變性、丟失。(2)HDL-C可抑制毒性蛋白的產(chǎn)生和累積，減輕氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)[16]，而HDL-C水平減低使氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，導(dǎo)致病情加重。既往研究結(jié)果顯示MSA患者血脂水平明顯低于正常人群[17-20]，血脂降低在MSA早期即出現(xiàn)，與病程無關(guān)[19]，提示血脂變化可能是MSA的發(fā)病因素，并非MSA繼發(fā)性改變。另外，研究發(fā)現(xiàn)HDL-C水平與MSA的患病風(fēng)險呈負相關(guān)[17，19]，HDL-C降低與MSA疾病嚴重程度相關(guān)[21]。上述研究提示，血清脂質(zhì)水平下降可能是MSA發(fā)病的始動因素，對MSA發(fā)病具有重要的預(yù)測作用，HDL-C與MSA的發(fā)病及預(yù)后關(guān)系密切。

本研究發(fā)現(xiàn)白細胞是MSA患者尿潴留的危險因素。既往研究顯示MSA患者血清腫瘤壞死因子α及白細胞介素6明顯升高，且腫瘤壞死因子α與MSA具有相關(guān)性[22]；淋巴源性細胞因子在MSA患者中的變化更加明顯[23]，提示炎性細胞或細胞因子可能參與了MSA的發(fā)病過程，炎性細胞或細胞因子可能是預(yù)測MSA進展和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。然而，本研究中的MSA伴和不伴尿潴留組間白細胞水平比較雖然存在統(tǒng)計學(xué)差異，但均處于正常范圍，且未發(fā)現(xiàn)血漿球蛋白、紅細胞沉降率等炎性生物標(biāo)志物與尿潴留具有相關(guān)性，推測MSA伴尿潴留患者白細胞水平增加不除外與尿潴留導(dǎo)致的機體急性應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。炎性生物標(biāo)志物在MSA發(fā)病中的作用有待進一步研究。

另外，本研究結(jié)果亦顯示男性MSA患者尿潴留更多見，性別可能影響MSA病情進展。但目前尚未檢索到有關(guān)性別與MSA發(fā)病相關(guān)的報道，亦未發(fā)現(xiàn)性別與MSA預(yù)后有關(guān)[3]。有關(guān)性別與MSA的確切關(guān)系有待進一步研究。本研究未發(fā)現(xiàn)MSA患者尿潴留與年齡、發(fā)病年齡、病程及是否合并直立性低血壓有關(guān)，亦未發(fā)現(xiàn)不同類型的MSA患者尿潴留的發(fā)生率存在差異，提示尿潴留在不同年齡、不同類型的MSA患者中普遍存在，尿潴留與直立性低血壓的發(fā)生可能有不同的發(fā)病機制和病理通路。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，MSA患者普遍存在膀胱功能障礙，男性、HDL-C及白細胞是MSA伴尿潴留的獨立影響因素，HDL-C和白細胞可能與其發(fā)病機制和預(yù)后有關(guān)。目前MSA的病因和發(fā)病機制尚不明確，治療手段有限，研究MSA發(fā)生、進展和預(yù)后的生物標(biāo)志物可為明確其發(fā)病機制和治療策略提供依據(jù)。由于本研究為單中心的回顧性研究，樣本量較少，有關(guān)MSA并發(fā)尿潴留的確切影響因素需進一步深入研究。