早期帕金森病患者姿勢(shì)穩(wěn)定性的變化及相關(guān)因素分析

楊清梅 薛崢 毛志娟 高紅鈴 熊永潔

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)第二常見的神經(jīng)退行性疾病。姿勢(shì)不穩(wěn)(postural instability，PIS)是PD常見的中軸癥狀，是導(dǎo)致跌倒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的原因之一。PIS常發(fā)生于PD的中晚期，被認(rèn)為是疾病進(jìn)展的標(biāo)志之一，左旋多巴的使用可能加劇其發(fā)生[1]。然而有研究表明早期PD患者亦可出現(xiàn)PIS[2]，但在臨床實(shí)踐中，通過常規(guī)平衡功能評(píng)估量表常難以檢出。

穿戴式慣性加速度器(accelerometers，ACC)是一種便攜式的、相對(duì)低成本的用于測(cè)量姿勢(shì)穩(wěn)定性(postural stability，PS)及步態(tài)分析的工具，可檢測(cè)出臨床表現(xiàn)輕微的平衡功能受損及步態(tài)障礙[3]。本研究應(yīng)用APDM Mobility穿戴式傳感器測(cè)定PD患者安靜站立時(shí)在睜閉眼、左旋多巴治療前后等條件下的PS指標(biāo)，分析早期PD患者靜態(tài)PS改變及與不同視覺狀態(tài)及藥物應(yīng)用之間的關(guān)系，以早期識(shí)別PD患者PIS并為其干預(yù)措施提供策略。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象收集2019年2月至2019年6月作者醫(yī)院收治的原發(fā)性PD患者30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合中國PD診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)中原發(fā)性PD的診斷[4]；(2)改良Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)1～2期，即早期PD；(3)未服用任何抗PD藥物治療；(4)簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)得分≥24分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)可引起PIS及步態(tài)異常的其他神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、視覺或前庭系統(tǒng)等病癥；(2)行神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)或腦深部電刺激術(shù)者。同期招募相應(yīng)PD患者的配偶20名為對(duì)照受試者，對(duì)照組與PD組年齡、性別匹配。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)MMSE≥24分；(2)無可引起PIS及步態(tài)異常的神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、視覺障礙或前庭系統(tǒng)等疾病。所有受試者均知情同意參與試驗(yàn)。

1.2 方法

1.2.1臨床資料：收集受試者性別、年齡、身高、體質(zhì)量等一般資料，以及PD患者臨床特征資料，包括病程、改良H-Y分級(jí)量表、統(tǒng)一PD評(píng)定量表運(yùn)動(dòng)功能檢查部分(UPDRS-Ⅲ)、PD患者日常生活39項(xiàng)問卷(PDQ39)、MMSE等。初始藥物穩(wěn)定治療1個(gè)月后再次進(jìn)行UPDRS-Ⅲ評(píng)定并記錄抗PD藥物使用情況，同時(shí)計(jì)算左旋多巴日等效劑量[5]。而對(duì)照組需完成MMSE評(píng)定。

1.2.2PS評(píng)定：

(1)姿勢(shì)擺動(dòng)(instrument sway，ISway)測(cè)定流程：受試者安靜狀態(tài)下雙足站立于地板的硬墊上，測(cè)試期間要求受試者保持手臂自然垂于身體兩側(cè)并水平注視前方。使用固定模具保證兩足間距離(10 cm)一致，足部向外旋轉(zhuǎn)30°。應(yīng)用APDM Mobility Lab軟件系統(tǒng)配套的同步化的ACC采集PS數(shù)據(jù)[6]。受試者佩戴ACC，使其位于背部中線第四、五腰椎水平。為保證測(cè)試可靠性，在患者熟悉流程進(jìn)行試驗(yàn)性測(cè)試后進(jìn)行復(fù)測(cè)以采集數(shù)據(jù)。每位受試者分別于睜眼(eyes open，EO)及閉眼(eyes closed，EC)狀態(tài)下進(jìn)行測(cè)試，每次持續(xù)時(shí)間為30 s。PD患者在基線(初始未用藥)狀態(tài)下及用藥穩(wěn)定治療1個(gè)月且處于服藥后1 h(開期)狀態(tài)下分別進(jìn)行測(cè)試，而對(duì)照者僅完成一次測(cè)試即可。

(2)數(shù)據(jù)預(yù)處理及指標(biāo)選擇：ACC收集數(shù)據(jù)自動(dòng)同步化無線傳輸至電腦，采用Mancini等描述ACC信號(hào)預(yù)處理的方法[2]，Mobility Lab軟件系統(tǒng)將自動(dòng)生成ISway指標(biāo)數(shù)據(jù)。ACC可提供前后方向(antero-posterior，AP)、中側(cè)(medio-1ateral，ML)即左右方向及總矢量方向上的測(cè)量指標(biāo)。本研究選取2項(xiàng)ISway指標(biāo)[3]：1)急動(dòng)度(Jerk)：是加速度的時(shí)間導(dǎo)數(shù)。2)均方根加速度 (root mean square acceleration，RMS)：是定量加速度時(shí)間序列大小的指標(biāo)。兩指標(biāo)單位為m2/s5，數(shù)值越高表明擺動(dòng)平穩(wěn)度越差。獲取AP、ML兩個(gè)方向及總矢量方向上的Jerk和RMS，最終獲得6個(gè)ISway指標(biāo)用于分析，即Jerk(AP)、Jerk、Jerk(ML)、RMS(AP)、RMS、RMS(ML)。進(jìn)一步按下列公式計(jì)算由EO狀態(tài)至EC狀態(tài)時(shí)各擺動(dòng)指標(biāo)的惡化率：惡化率=(EC下擺動(dòng)指標(biāo)值-EO下擺動(dòng)指標(biāo)值)/EO下擺動(dòng)指標(biāo)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，PD與對(duì)照組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，不同檢測(cè)狀態(tài)下組內(nèi)比較采用Wilcoxcon帶符號(hào)的秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征比較30例未治療的早期PD組患者及20名對(duì)照者年齡、性別及身高比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。PD組中20例因各種原因未能完成治療后的復(fù)測(cè)，完成穩(wěn)定治療后再次測(cè)定者10例，該10例患者UPDRS-Ⅲ(開期)評(píng)分中位數(shù)5.0分，四分位數(shù)間距5.0分，左旋多巴等效日劑量平均為(377.9±99.0)mg，10例患者均使用復(fù)方左旋多巴制劑，其中8例聯(lián)合使用多巴胺受體激動(dòng)劑。兩組臨床特征比較結(jié)果見表1。

2.2 PD組與對(duì)照組ISway指標(biāo)比較無論在EO狀態(tài)還是在EC狀態(tài)下，除RMS(ML)外，PD組Jerk(AP)、Jerk、Jerk(ML)、RMS(AP)、RMS均較對(duì)照組高(均P<0.05)。PD組與對(duì)照組間各擺動(dòng)指標(biāo)的惡化率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)果見表2、3。

2.3 不同視覺狀態(tài)下ISway指標(biāo)比較與EO視覺狀態(tài)比較，PD組在EC狀態(tài)下除RMS(ML)外，另5個(gè)指標(biāo)Jerk(AP)、Jerk、RMS(AP)、RMS均較高(均P<0.05或P<0.01)，對(duì)照組在EC狀態(tài)下除Jerk (ML)、RMS(ML)外，另3個(gè)指標(biāo)均較EO狀態(tài)下高(均P<0.05或P<0.01)。結(jié)果見表2。

2.4 PD左旋多巴治療前后ISway指標(biāo)比較10例PD患者EO狀態(tài)下，治療前后ISway指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；而在EC狀態(tài)下，治療后RMS(ML)較治療前高(P=0.047)，余ISway指標(biāo)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果見表4。

注：PD：帕金森病，表2～4同；a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；H-Y分級(jí)：Hoehn-Yahr分級(jí)；UPDRS-Ⅲ：統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表運(yùn)動(dòng)功能檢查部分；PDQ39：帕金森病患者日常生活39項(xiàng)問卷；MMSE：簡易精神狀態(tài)檢查量表；—：無數(shù)據(jù)；P值為PD治療前組和對(duì)照組比較結(jié)果

表2 PD組與對(duì)照組ISway指標(biāo)比較(m2/s5)

注：EO：睜眼，EC：閉眼；表4同。P1值：為EO狀態(tài)下PD組與對(duì)照組比較結(jié)果；P2值：為EC狀態(tài)下PD組與對(duì)照組比較結(jié)果；P3值：為PD組EO和EC狀態(tài)之間比較結(jié)果；P4值：為對(duì)照組EO和EC狀態(tài)之間比較；表中數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，表3、4同

表3 PD組與對(duì)照組ISway指標(biāo)惡化率比較

表4 早期PD患者左旋多巴初始治療前后ISway指標(biāo)比較(n=10，m2/s5)

注：P1值為EO狀態(tài)下治療前后比較結(jié)果；P2值為EC狀態(tài)下治療前后比較結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果表明，無論在EO還是在EC狀態(tài)下，早期PD組較對(duì)照組姿勢(shì)擺動(dòng)平穩(wěn)度差；另外，在EC狀態(tài)下PD組及對(duì)照組姿勢(shì)擺動(dòng)性較EO狀態(tài)下差，提示視覺影響PS，然而PD組由EO狀態(tài)至EC狀態(tài)時(shí)擺動(dòng)指標(biāo)惡化率較對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明兩組受試者PS對(duì)視覺依賴程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PD患者初始左旋多巴治療前后大多數(shù)擺動(dòng)指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明初始常規(guī)劑量左旋多巴治療尚未明顯影響早期PD患者的PS。

迄今仍未完全確定ISway測(cè)量中哪種指標(biāo)可作為衡量PS的固定標(biāo)準(zhǔn)。Mancini等研究表明EO狀態(tài)下的Jerk及RMS指標(biāo)可用于區(qū)分未治療PD患者及對(duì)照組的PS[2]，隨后驗(yàn)證了ISway中衡量PD姿態(tài)控制功能的最敏感和最可靠的測(cè)量指標(biāo)仍是Jerk及RMS(與臨床運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分相關(guān)性最強(qiáng))[3]。故本研究亦采用了敏感度及特異性較高的Jerk、RMS兩主項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果證實(shí)早期PD患者與對(duì)照組間兩項(xiàng)指標(biāo)比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步證實(shí)該檢測(cè)指標(biāo)的可靠性。

PIS目前被認(rèn)為是PD的非多巴胺能癥狀之一，膽堿能系統(tǒng)退化及去甲腎上腺素缺乏等可能參與了PD患者PIS的發(fā)生[7-9]。研究表明膽堿能系統(tǒng)退化及去甲腎上腺素缺乏均可在早期PD患者中發(fā)生[7，10]，這為早期PD患者PIS的發(fā)生提供了理論依據(jù)。臨床上PD多以非對(duì)稱性運(yùn)動(dòng)癥狀起病，當(dāng)出現(xiàn)下肢受累時(shí)，會(huì)造成靜態(tài)平衡及下肢穩(wěn)定性受損，這為早期PD患者發(fā)生PIS進(jìn)一步提供了現(xiàn)實(shí)依據(jù)。

目前多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)PD患者PS指標(biāo)在EC后升高[11]。但視覺對(duì)早期PD患者PS的影響尚無統(tǒng)一結(jié)論。既往研究表明早期PD在EO和EC兩種視覺狀態(tài)下PS并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[12-13]。但本研究發(fā)現(xiàn)受試者在兩種視覺狀態(tài)下的PS間比較均存在差異，提示早期PD患者和對(duì)照組在安靜站立時(shí)保持PS均依賴視覺。目前認(rèn)為PS維持主要依賴于姿勢(shì)控制系統(tǒng)整合視覺、本體感覺和前庭感覺信息的能力[15]。基底節(jié)可調(diào)節(jié)適于感覺經(jīng)驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)指令，因此在平衡狀態(tài)的整合中起中心作用[15]，如其受損則可能使PD患者出現(xiàn)感覺權(quán)重的調(diào)整[16]。前庭功能障礙在PD的PS維持中可能不起作用或僅發(fā)揮次要作用。而視覺除本身提供的位置信息外，亦可部分輔助本體感覺代償因其障礙引起的PIS[17]。因此有研究發(fā)現(xiàn)PD在感知和運(yùn)動(dòng)方面特別是在姿勢(shì)和平衡方面對(duì)視覺信息的依賴性顯著增加[18]。但近期Mirahmadi等研究結(jié)果與本研究一致均顯示早期PD患者的PS對(duì)視覺依賴程度與對(duì)照者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14]。鑒于該項(xiàng)研究樣本量較小，個(gè)體間病程、病情等存在異質(zhì)性，因此可能需要更多的研究來證實(shí)早期PD患者是否較對(duì)照組更依賴于視覺來維持PS。

本研究發(fā)現(xiàn)，早期PD患者初始使用常規(guī)劑量左旋多巴治療并不會(huì)改善或惡化PD患者的PS。關(guān)于左旋多巴對(duì)PD患者PS影響的相關(guān)研究較少且結(jié)論不一。Beuter等[19]研究表明口服常規(guī)劑量的左旋多巴可使早期PD患者的PS改善。而Curtze等研究則發(fā)現(xiàn)在PD中安靜站立時(shí)PS指標(biāo)隨左旋多巴劑量增加而升高，特別是在中晚期患者[1]，而早期患者其變化并不明顯，表明多巴胺能可能參與PD的姿勢(shì)控制。由疾病的自然譜及左旋多巴治療史可知，早期多巴胺能癥狀占主導(dǎo)地位，左旋多巴的治療似乎并未過多影響PS的發(fā)生，但隨疾病進(jìn)展，參與PIS發(fā)生的非多巴能系統(tǒng)作用逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位，隨之而變的左旋多巴的反應(yīng)性下降及運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生則更合理解釋了左旋多巴對(duì)姿勢(shì)控制的影響，即導(dǎo)致PS惡化[1]。事實(shí)上，臨床上很難將疾病本身進(jìn)展或是藥物作用兩項(xiàng)因素對(duì)PS的影響完全區(qū)分開來。本研究結(jié)論與Beuter等[19]研究結(jié)果不一致，可能的原因包括：本研究納入的患者大部分處于疾病超早期，運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度較輕，用藥劑量小，加之治療時(shí)間尚短可能尚不能檢測(cè)到對(duì)PS的變化。有關(guān)左旋多巴對(duì)早期PD的長期影響需進(jìn)一步隨訪。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，基于ACC的ISway指標(biāo)測(cè)量可檢測(cè)出早期未治療PD患者與對(duì)照人群間存在差異，即早期PD患者可出現(xiàn)PIS，且在EC時(shí)明顯，這為早期檢測(cè)PIS及合理科學(xué)指導(dǎo)患者進(jìn)行可能的立位PS視覺訓(xùn)練提供了可靠的參考資料。初始左旋多巴治療并未對(duì)早期PD患者PS造成明顯影響，進(jìn)一步為早期使用常規(guī)劑量的左旋多巴安全性提供了依據(jù)。鑒于本研究樣本量小，仍需擴(kuò)充樣本量進(jìn)行針對(duì)性視覺訓(xùn)練以及進(jìn)一步隨訪以分析康復(fù)訓(xùn)練治療前后的效果及明確左旋多巴對(duì)PS的長期影響。