伴有淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤臨床病理特征及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王立娟，曹友德，曾 敏，鄒凌鳳，曹曉靜△

(1.重慶市中醫(yī)院病理科 400021；2．重慶醫(yī)科大學(xué)分子醫(yī)學(xué)檢測(cè)中心 400016)

伴有淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma，MNT)是一種器官樣胸腺上皮性腫瘤，主要由上皮細(xì)胞島和淋巴間質(zhì)組成，上皮細(xì)胞島被淋巴細(xì)胞間隔，生發(fā)中心常見，上皮成分大多是有溫和的梭形或卵圓形細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞質(zhì)較少，異型性不大，罕見核分裂，上皮內(nèi)可見少量淋巴細(xì)胞。微結(jié)節(jié)型胸腺瘤最初由SUSTER等[1]首先報(bào)道，WHO于2004年將其收入《肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)》[2]。此腫瘤比較罕見，占胸腺瘤的1%～5%[3]，國內(nèi)報(bào)道較少。本文收集 2 例 MNT，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 資料及方法

1.1一般資料 收集重慶醫(yī)科大學(xué)分子醫(yī)學(xué)檢測(cè)中心已手術(shù)治療的MNT患者2例?；颊?，男，73歲，因咳嗽、咳痰伴胸痛1月余入院，無重癥肌無力。行纖維支氣管鏡檢查，抽吸物內(nèi)查見腺癌細(xì)胞。胸部CT顯示：(1)右上肺葉不規(guī)則軟組織結(jié)節(jié)，符合肺癌表現(xiàn)；(2)前上縱隔軟組織結(jié)節(jié)，胸腺瘤可能。實(shí)驗(yàn)室檢查：細(xì)胞角蛋白19(CK19)片段4.20 ng/mL(↑)，降鈣素原0.94 ng/mL(↑)，肌紅蛋白86.50 μg/L(↑)，B型腦鈉肽前體855 ng/L(↑)，余未見明顯異常。行胸腔鏡下右上肺葉切除+右中肺葉楔形切除+淋巴結(jié)清掃+縱隔腫瘤切除術(shù)，術(shù)中見右肺上葉前段腫塊(2.00 cm×1.50 cm)累及右肺中葉，前上縱隔見一實(shí)性占位病變，2.20 cm×1.50 cm大小，邊界清楚，2、4、7、10、11、12、13組淋巴結(jié)腫大，完成右上肺葉切除+右中肺葉楔形切除+淋巴結(jié)清掃+縱隔腫瘤切除?；颊?，女，70歲，因左眼瞼下垂20余天入院，胸部增強(qiáng)CT提示：前縱隔胸腺區(qū)結(jié)節(jié)，大小為1.10 cm×0.80 cm，邊界清楚，均勻強(qiáng)化，考慮胸腺瘤可能。實(shí)驗(yàn)室檢查：降鈣素原1.88 ng/mL(↑)，余未見明顯異常。行胸腔鏡下胸腺瘤切除術(shù)，術(shù)中見胸腔內(nèi)散在粘連，病變位于前上縱隔，與胸腺關(guān)系密切，予于完整切除腫瘤送檢。

1.2方法 所檢標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定、脫水、石蠟包埋切片，切片厚度約4 μm，經(jīng)蘇木精-伊紅(HE)與免疫組織化學(xué)(IHC)染色，光學(xué)顯微鏡觀察。IHC采用EnVision 二步法，一抗為CK19、p63、CK7、廣譜細(xì)胞角蛋白(CKpan)、天冬氨酸蛋白酶A(NapsinA)、上皮膜抗原(EMA)、CK5/6、CD5、CD20、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)、Ki-67、CD3、CD57 、BCL-2、CD1a、S100、Langerin。所有抗體及試劑盒均購自福建邁新試劑公司。

2 結(jié) 果

2.1大體檢查 患者1：腫瘤大小為2.50 cm×2.50 cm×2.00 cm，邊界清楚，切面呈實(shí)性，灰白色，質(zhì)地中等，未見明顯出血壞死?；颊?2：灰黃色組織一堆，大小為9.00 cm×4.00 cm×1.00 cm，其上見一灰白色區(qū)域，大小為1.20 cm×0.70 cm×0.50 cm，與周圍分界較清，切面呈實(shí)性，灰白色，質(zhì)地中等，未見明顯出血壞死。

2.2鏡檢 2例鏡下形態(tài)基本相同，局灶見不連續(xù)薄層纖維薄膜，腫瘤主要由多灶散在的上皮性結(jié)節(jié)組成，細(xì)胞呈短梭形或卵圓形，細(xì)胞核仁不清楚，染色質(zhì)呈顆粒狀，細(xì)胞核膜光滑，細(xì)胞核異型性較小，細(xì)胞核分裂罕見，上皮結(jié)節(jié)內(nèi)見散在少量淋巴細(xì)胞，間質(zhì)由大量淋巴細(xì)胞組成，局灶可見初級(jí)淋巴濾泡和次級(jí)淋巴濾泡，間質(zhì)內(nèi)見薄壁小血管，未見血管周圍間隙及胸腺小體，周圍脂肪組織內(nèi)見散在上皮細(xì)胞巢，見圖1。

A：腫瘤大體觀察；B：腫瘤細(xì)胞形態(tài)(HE，×40)；C：腫瘤邊界(HE，×40)；D ：腫瘤淋巴樣間質(zhì) (HE，×100)；E：腫瘤細(xì)胞形態(tài)(HE，×400)；F：IHC檢測(cè)CK陽性 (Envision兩步法，×100)；G：IHC檢測(cè)CD1a陽性 ( Envision兩步法，×100) ；H：IHC檢測(cè)S100陽性(Envision兩步法，×100)

圖1 患者1腫瘤大體及顯微鏡下觀察

2.3IHC檢測(cè) IHC主要標(biāo)記上皮和間質(zhì)成分。患者1：上皮陽性為CK7、CK、CK19、CD57、P63、CD117、CK5/6、Ki-67上皮(+約5%)；上皮陰性為TTF-1、EMA、NapsinA、波形蛋白(Vimentin)；間質(zhì)陽性為CD5、Bcl-2、CD1a、CD3、CD20、TdT、S100、Langerin，部分IHC檢測(cè)，見圖1?；颊?：上皮陽性為CK7、CK、CK19、CD57、P63、CD117、CK5/6、Ki-67上皮(+約5%)；上皮陰性為EMA；間質(zhì)陽性為CD5、Bcl-2、CD1a、CD3、CD20、TdT、S100、Langerin。

2.4國內(nèi)外MNT相關(guān)資料整理 本組收集來自Pubmed及維普的國內(nèi)外病例105例及本文報(bào)道2例，共計(jì)107例，其中男61例，女46例，男女比例為1.33∶1.00，男女發(fā)病差異不大，年齡為45～83歲。103例發(fā)生于胸腺，4例發(fā)生于頸部，腫瘤最大徑1～10.70 cm，重癥肌無力6例，3例眼瞼下垂，6例胸部不適及疼痛，1例胸骨后疼痛，余大部分因體檢或無意發(fā)現(xiàn)。腫瘤大體囊性12例，實(shí)性30例，囊實(shí)性7例，其中68例患者有隨訪時(shí)間，隨訪時(shí)間為4～190個(gè)月，見表1。

3 討 論

MNT主要發(fā)生在前縱隔，也有發(fā)生于頸部的病例報(bào)道[7-9,15-16,22]，從收集的資料顯示，MNT主要發(fā)生于胸腺，大部分無明顯臨床癥狀，少數(shù)可有重癥肌無力及胸部不適的表現(xiàn)，腫瘤大體囊實(shí)性均可，以實(shí)性為主。

胸腺瘤雖然被定義為胸腺上皮來源的腫瘤，上皮被定義為腫瘤的實(shí)質(zhì)，但其分類在很大程度上取決于間質(zhì)淋巴細(xì)胞。MNT作為胸腺瘤的特殊亞型，組織學(xué)起源不定，可能起源于髓質(zhì)上皮細(xì)胞，最初MNT被視為良性腫瘤，隨著相關(guān)病例報(bào)道增多，對(duì)其有了更深的認(rèn)識(shí)，最新WHO(2015)胸腺腫瘤分類將其歸入交界性腫瘤或生物學(xué)行為未定的腫瘤[31]。其間質(zhì)主要是分化成熟的B細(xì)胞、T細(xì)胞及未成熟的T細(xì)胞組成。YU等[22]發(fā)現(xiàn)Langhans細(xì)胞是導(dǎo)致MNT淋巴間質(zhì)增生和形成淋巴濾泡的重要細(xì)胞，他認(rèn)為淋巴間質(zhì)中的B細(xì)胞、T細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞是宿主對(duì)腫瘤抗原或無關(guān)抗原的免疫反應(yīng),同時(shí)上皮細(xì)胞團(tuán)內(nèi)存在CD1a、S100、Langerin陽性細(xì)胞，呈星狀分布，經(jīng)證實(shí)是Langhans細(xì)胞。本文2例MNT中，腫瘤性上皮內(nèi)散在表達(dá)CD1a、S100、Langerin的Langhans細(xì)胞，和文獻(xiàn)報(bào)道相符。ISHIKAWA等[17]認(rèn)為Langhans細(xì)胞起著腫瘤抗原的作用，轉(zhuǎn)移到基質(zhì)和T淋巴細(xì)胞形成簇并且激活它們形成淋巴濾泡，Langhans 細(xì)胞的免疫反應(yīng)預(yù)示著MNT良好的生物學(xué)行為。也有惡性MNT的相關(guān)報(bào)道，TATEYAMA等[4]對(duì)11例MNT的形態(tài)學(xué)分析研究發(fā)現(xiàn)MNT是良性到惡性的一個(gè)譜系。SUSTER等[1]報(bào)道的18例MNT中有1例可見形態(tài)溫和的上皮細(xì)胞到惡性形態(tài)的移行，提示MNT惡變的可能。WEISSFERDT等[32]報(bào)道了5例和MNT相對(duì)應(yīng)的伴淋巴間質(zhì)增生的微結(jié)節(jié)胸腺癌，同樣是由結(jié)節(jié)性上皮及增生的淋巴間質(zhì)組成，不同的是微結(jié)節(jié)胸腺癌的上皮成分有著明顯惡性特征，即上皮細(xì)胞明顯的異型性和核分裂象。還有文獻(xiàn)[10,18]認(rèn)為MNT的腫瘤上皮高表達(dá)的趨化因子能吸引濾泡樹突細(xì)胞(DCs)、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，并且認(rèn)為腫瘤細(xì)胞異常趨化因子的表達(dá)可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞在MNT間質(zhì)內(nèi)增生，從而發(fā)展成淋巴瘤。本文整理的65例有隨訪時(shí)間的病例，隨訪最長時(shí)間為190個(gè)月，未見有和MNT相關(guān)的死亡病例，均表明 MNT生物學(xué)行為比較良善，可能是一個(gè)預(yù)后較好的病程，推測(cè)Langhans細(xì)胞參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展，由于資料有限，缺乏長期的隨訪，MNT的生物學(xué)行為有待進(jìn)一步的研究和討論。

MNT的典型病理特征：腫瘤由融合或多灶性分散的上皮性結(jié)節(jié)及淋巴細(xì)胞間質(zhì)構(gòu)成，間質(zhì)淋巴細(xì)胞增生可形成含生發(fā)中心的淋巴濾泡，其內(nèi)可見數(shù)量不等的成熟漿細(xì)胞。上皮性結(jié)節(jié)由卵圓形或梭形細(xì)胞組成，細(xì)胞異型性較小，細(xì)胞質(zhì)較少，細(xì)胞核仁不明顯，細(xì)胞核分裂罕見或缺乏。結(jié)節(jié)內(nèi)可見少量淋巴細(xì)胞浸潤，無血管周圍間隙或胸腺小體。包膜下常?？梢娢⒛夷[或大囊腫。本文報(bào)道的兩例MNT并未見明顯囊腫區(qū)域。IHC標(biāo)記：上皮樣細(xì)胞島表達(dá)CK7、CK、CK19、CD57、P63、CD117、CK5/6；間質(zhì)淋巴細(xì)胞中CD5、CD3主要表現(xiàn)為非生發(fā)中心陽性，CD20主要表現(xiàn)為淋巴濾泡中心陽性，Bcl-2表現(xiàn)為非生發(fā)中心及淋巴套區(qū)陽性；上皮結(jié)節(jié)周圍及結(jié)節(jié)內(nèi)少量不成熟T細(xì)胞TdT陽性，上皮內(nèi)散在細(xì)胞CD1a、S100、Langerin陽性。

鑒別診斷：(1)A型胸腺瘤：此腫瘤由溫和的梭形或者卵圓形上皮細(xì)胞組成，彌漫生長，伴有少量或沒有淋巴細(xì)胞組成，MNT上皮樣細(xì)胞則呈結(jié)節(jié)狀，間質(zhì)有較多量淋巴細(xì)胞。(2)B型胸腺瘤：B型胸腺瘤則是上皮樣細(xì)胞和淋巴細(xì)胞混合組成，不形成明顯的結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)，且以不成熟的T細(xì)胞為主。(3)AB型胸腺瘤：由A型胸腺瘤和B型胸腺瘤混合組成，二者一般分界較清，各自具有相應(yīng)的病理特征或獨(dú)立或相互混合，而MNT是由豐富的淋巴細(xì)胞間質(zhì)分隔的散在上皮性結(jié)節(jié)為特征，以此可以鑒別。(4)伴淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺癌：此腫瘤較MNT細(xì)胞異型性更大，病理性細(xì)胞核分裂明顯，可見腫瘤性壞死及胞膜侵犯，間質(zhì)內(nèi)未成熟的T細(xì)胞罕見。(5)淋巴上皮樣癌：此腫瘤細(xì)胞異型性較大，腫瘤細(xì)胞呈泡狀核，細(xì)胞核分裂易見，多數(shù)淋巴樣細(xì)胞TdT陰性，EB病毒(EBV)陽性支持后者的診斷。(6)B細(xì)胞淋巴瘤、胸腺原發(fā)黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤：這兩類均屬于B細(xì)胞源性腫瘤，其內(nèi)可見胸腺小體殘留，基因重排有助于鑒別診斷。

MNT以手術(shù)治療為主。本文收集統(tǒng)計(jì)的107例病例，65例有隨訪資料，術(shù)后隨訪4～190個(gè)月，在隨訪期間無與腫瘤相關(guān)的死亡報(bào)道，預(yù)后良好，推測(cè)MNT有著良好的生物學(xué)行為及預(yù)后，但由于隨訪病例有限，有待進(jìn)一步的臨床研究。