便秘通對癌癥患者阿片類藥物相關(guān)便秘的療效及安全性研究

陳澤剛，趙春妮，張林松

有33%～64%的癌癥患者會出現(xiàn)疼痛，并且需要應(yīng)用阿片類藥物治療［1]。阿片類藥物的止痛療效確切［2]，但是，在使用阿片類鎮(zhèn)痛藥的癌癥患者中有60%～90%會出現(xiàn)阿片類藥物引起的便秘（OIC）［3-5]。OIC的出現(xiàn)會引起癌癥患者對阿片類鎮(zhèn)痛藥的依從性下降，從而影響阿片類藥物對患者癌痛的有效治療［6-7]。OIC的發(fā)生機制主要是由于外源性阿片類藥物與位于胃腸道黏膜下的神經(jīng)元和肌間神經(jīng)叢中的外周μ-阿片受體結(jié)合［8]，改變了腸道神經(jīng)系統(tǒng)的傳出功能，減慢腸道蠕動，減少腸腔內(nèi)液體的分泌，促進胃腸道液體的吸收，從而出現(xiàn)便秘［9]。臨床上常常通過增加運動、攝入高纖維食物、服用瀉藥等方法來緩解便秘的癥狀［10-11]。但是，這些基于癥狀的治療，效果不是很令人滿意［12]，許多患者尋求中醫(yī)，特別是中草藥的幫助。根據(jù)中醫(yī)理論，便秘以潛在的病因為依據(jù)大致分為實證和虛證。實證的特點是熱積或氣滯，虛證主要與陰血虧虛、陽氣不足引起大便干結(jié)、腸道推動無力有關(guān)［13]。中醫(yī)內(nèi)科學(xué)將便秘分為實秘和虛秘，實秘是腸胃積熱、氣機郁滯證，虛秘為氣虛便秘、血虛便秘、陰虛便秘證［14]，應(yīng)根據(jù)不同證型選擇不同的治療方法和方藥。針對癌癥患者使用阿片類藥物引起的便秘，因為這些患者的體質(zhì)與僅患便秘的一般患者不同，故其辨證和治法也不相同。便秘通是本課題組在中醫(yī)經(jīng)典古方“枳術(shù)丸”基礎(chǔ)之上，結(jié)合癌癥患者OIC表現(xiàn)出來的中醫(yī)證型，經(jīng)過臨證加減煉制而成，為方便患者服用制備而成的丸劑，在治療癌癥患者OIC的過程中發(fā)現(xiàn)其療效確切。但對于本藥療效及安全性缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，故本研究通過臨床隨機試驗與安慰劑對照，觀察2周，以評估便秘通治療癌癥患者OIC的療效和安全性，并通過12周的延伸研究進一步評估安全性結(jié)果，以期進一步指導(dǎo)臨床實踐。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以2017年1月—2018年2月西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科129例OIC患者為研究對象。納入標(biāo)準：（1）年齡＞18歲；（2）服用穩(wěn)定劑量的阿片類藥物2周以上；（3）符合癌癥患者OIC的診斷標(biāo)準：前2周內(nèi)出現(xiàn)5次或更少的自主排便（不是由挽救性瀉藥引起的排便）和/或在所有排便次數(shù)中超過25%經(jīng)歷過排便費力、大便干結(jié)和/或硬便的臨床表現(xiàn)［15-16]；（4）不直接引起便秘和/或腹瀉的癌癥類型；（5）預(yù)期在研究期間（98 d內(nèi)）保持病情穩(wěn)定。排除標(biāo)準：（1）連續(xù)7 d沒有排便（為了確保入組患者具有一些功能性排便并且沒有增加腸穿孔的風(fēng)險）；（2）從未服用過瀉藥來治療OIC；（3）在第1劑研究藥物之前和之后24 h之內(nèi)使用過其他瀉藥；（4）接受可能影響胃腸功能化療：在篩選前14 d開始新的化療方案或在研究期間調(diào)整化療方案；（5）有其他潛在影響腸道轉(zhuǎn)運的因素。脫落標(biāo)準：（1）進入試驗后，未堅持按規(guī)定時間、劑量服藥；（2）治療過程中，因病情需要使用挽救性瀉藥；（3）治療過程中，自行退出或拒絕治療。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會審批通過，患者均已簽署書面知情同意書。

1.2 研究制劑 便秘通處方根據(jù)《中國藥典》2015年版所規(guī)定的標(biāo)準選擇藥材，由西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院制劑室按生大黃6 g、枳實15 g、茯苓15 g、生白術(shù)15 g、廣木香15 g、砂仁9 g組成1劑，通過工藝提煉制成水丸，以10 g為1小袋進行分裝，以方便患者使用。安慰劑以淀粉為原料，外觀、大小、顏色、劑型、重量、味道、氣味等盡可能與便秘通相同。

1.3 研究方法 在隨機對照試驗中初期選取138例患者，其樣本量是根據(jù)樣本量計算公式計算得出，即每組需要69例患者，組間主要檢測終點的差異為20.0%，把握度為90%，假設(shè)全分析集（FAS）的排除比例為1%。但因為受病例資料要求限制，最終挑選合格者129例進入研究。使用中央隨機化系統(tǒng)和最小化隨機算法，將患者分為便秘通組65例和安慰劑組64例。所有研究者和患者對治療藥物的分配不知情，研究藥物在外觀、標(biāo)簽、包裝上難以區(qū)分。負責(zé)隨機分配和治療分配的人將隨機編碼放在密閉信封里，只有在病例報告表格的所有數(shù)據(jù)都被鎖定后才會被公開?；颊甙捶纸M接受便秘通或安慰劑治療，用法：每日9：00隨機給予口服1次便秘通10 g或安慰劑10 g治療。隨機對照研究采用隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照，以評估OIC癌癥患者使用便秘通2周后的有效性和安全性。因為考慮到在癌癥患者進行長期、安慰劑對照、雙盲研究存在道德和技術(shù)因素影響，所以還進行了一個開放標(biāo)簽、單臂、為期12周的延伸研究，主要目的用于進一步評估OIC癌癥患者服用便秘通的安全性。隨機對照試驗完成的患者自愿選擇進入為期12周的延伸研究，接受便秘通治療12周，沒有繼續(xù)治療的患者均隨后觀察4周。在延伸研究階段，如果出現(xiàn)不良反應(yīng)降低了患者的生活質(zhì)量，則允許口服便秘通劑量減少至5 g或暫時終止治療，共有89例患者加入延伸研究。2017-01-01至2018-01-31完成隨機對照研究，2017-01-15至2018-04-30完成延伸研究。

1.4 療效評估 有效性的主要研究終點是2周治療期間出現(xiàn)自發(fā)排糞（SBM）反應(yīng)者的比例。1例SBM反應(yīng)者是指1周達到3次及以上SBM次數(shù)的患者，或者是與基線水平對比每周增加1次及以上SBM［17]?；€水平是指在隨機分配前2周內(nèi)平均每周的SBM次數(shù)。隨機對照試驗的次要研究終點包括每周SBM頻率、完全自發(fā)排便（CSBM）及不費力SBM。

1.5 安全性評估 兩項研究中的安全性評估包括治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)（TEAEs）、阿片類戒斷量表（COWS）評分及評估疼痛強度的11點數(shù)字評定量表（NRS）評分。應(yīng)用標(biāo)準的國際醫(yī)學(xué)用語詞典MedDRA（版本16.1）對TEAEs進行分類［18-19]。采用COWS評分法對阿片類藥物戒斷癥狀或體征進行評估。COWS評估阿片類藥物戒斷的11種常見體征或癥狀，得分較低表示嚴重程度較輕的癥狀。COWS總分≥5分考慮有臨床意義，COWS評分與嚴重程度對應(yīng)情況：5～12分為輕度戒斷不良反應(yīng)，13～24分為中度戒斷不良反應(yīng)，25～36分為中重度戒斷不良反應(yīng)，＞36分為嚴重戒斷不良反應(yīng)［20]。在隨機對照研究中，COWS評分分別在基線時（在第1 d給藥前）、第1次給藥后1、8、15 d。在延伸研究中，COWS評分在第1 d前（隨機對照研究治療的最后1 d）、給藥后第1、15、29、57、85 d進行。在隨機對照研究中每天采用NRS評估患者疼痛的嚴重程度。疼痛評分與疼痛強度對應(yīng)情況：0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為劇烈疼痛［21]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 便秘通組、安慰劑組、延伸研究組患者人口統(tǒng)計學(xué)和基線資料比較 便秘通組、安慰劑組、延伸研究組患者的人口統(tǒng)計學(xué)和基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

表1 便秘通組、安慰劑組、延伸研究組患者人口統(tǒng)計學(xué)和基線資料比較Table 1 Comparison of demographic information and baseline data between patients in the Bianmitong group，placebo group，and extended group

2.2 療效

2.2.1 主要研究終點 便秘通組與安慰劑組出現(xiàn)SBM反應(yīng)者的比例分別為72.3%（47/65）和34.4%（22/64），兩組出現(xiàn)SBM反應(yīng)者的比例比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=18.651，P＜0.001）。

2.2.2 次要研究終點 便秘通組和安慰劑組基線SBMs比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；便秘通組SBMs、CSBMs、不費力SBMs高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 安全性

2.3.1 臨床隨機對照研究和延伸研究TEAEs發(fā)生情況 安慰劑組與便秘通組TEAEs和退出研究發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；便秘通組腹瀉發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。延伸組TEAEs、退出研究、腹瀉發(fā)生率分別為28.0%（25/89）、9.0%（8/89）、15.7%（14/89）。

2.3.2 對阿片類藥物作用的影響 便秘通組和安慰劑組基線、第1次給藥后1、8、15 d COWS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。基線、給藥前1 d、給藥后1、8、29、57、85 d延伸組COWS評分分別為（1.51±0.57）（1.67±0.74）（1.58±0.56）（1.58±0.67）（1.58±0.58）（1.63±0.55）（1.60±0.52）分。便秘通組和安慰劑組基線、給藥后1～14 d NRS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表5）。

表2 安慰劑組和便秘通組次要研究終點比較（±s，次/周）Table 2 Comparison of study endpoint between the placebo group and Bianmitong group

表2 安慰劑組和便秘通組次要研究終點比較（±s，次/周）Table 2 Comparison of study endpoint between the placebo group and Bianmitong group

注：CSBM=完全自發(fā)排便

組別 例數(shù) 基線SBMs SBMs CSBMs 不費力SBMs安慰劑組 64 1.09±0.841.40±0.980.77±0.71 1.10±0.83便秘通組 65 0.95±0.744.55±2.592.75±2.18 2.69±2.45 t值 -1.005 9.140 6.946 7.868 P值 0.317 ＜0.001 ＜0.001 0.001

表3 安慰劑組和便秘通組TEAEs發(fā)生情況比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of TEAEs in the placebo group and Bianmitong group

表4 隨機對照研究中阿片類戒斷量表（COWS）評分（±s，分）Table 4 Clinical Opiate Withdrawal Scale（COWS） scores in the randomized controlled trial

表4 隨機對照研究中阿片類戒斷量表（COWS）評分（±s，分）Table 4 Clinical Opiate Withdrawal Scale（COWS） scores in the randomized controlled trial

組別 例數(shù) 基線 給藥后1 d 給藥后8 d給藥后15 d安慰劑組 64 1.56±0.53 1.56±0.56 1.58±0.53 1.58±0.56便秘通組 65 1.55±0.56 1.55±0.53 1.58±0.56 1.58±0.53 t值 0.104 0.104 ＜0.001 ＜0.001 P值 0.917 0.917 0.999 0.999

表5 隨機對照研究中每日評估疼痛評分量表（NRS）的評分（±s，分）Table 5 Daily assessment of Numeric Rating Scale（NRS） scores in the randomized controlled trial

表5 隨機對照研究中每日評估疼痛評分量表（NRS）的評分（±s，分）Table 5 Daily assessment of Numeric Rating Scale（NRS） scores in the randomized controlled trial

組別 例數(shù) 基線 給藥后1 d 給藥后2 d 給藥后3 d 給藥后4 d 給藥后5 d 給藥后6 d安慰劑組 64 3.67±0.91 3.58±0.60 3.42±0.91 3.67±0.86 3.58±0.92 3.61±1.02 3.53±0.99便秘通組 65 3.44±1.05 3.50±0.96 3.48±0.87 3.42±0.91 3.41±0.97 3.27±0.99 3.39±0.95 t值 1.329 0.567 0.383 1.603 1.021 1.921 0.820 P值 0.186 0.572 0.703 0.111 0.309 0.059 0.414組別 給藥后7 d 給藥后8 d 給藥后9 d 給藥后10 d 給藥后11 d 給藥后12 d 給藥后13 d 給藥后14 d安慰劑組 3.33±0.75 3.72±0.88 3.59±0.90 3.61±0.92 3.48±0.96 3.55±0.89 3.66±0.98 3.63±0.88便秘通組 3.30±0.99 3.39±1.05 3.42±1.07 3.50±1.01 3.42±1.07 3.45±0.96 3.48±1.02 3.34±1.03 t值 0.194 1.933 0.976 0.646 0.335 0.613 1.022 1.718 P值 0.847 0.055 0.331 0.519 0.738 0.541 0.309 0.088

3 討論

本研究包括隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照的隨機對照研究和單臂、開放標(biāo)簽、延長12周的延伸研究，研究結(jié)果顯示，隨機對照研究中便秘通組SBM反應(yīng)發(fā)生率較安慰劑組高，便秘通組每周SBM頻率、CSBMs、不費力SBMs發(fā)生率高于安慰劑組。因此，癌痛患者出現(xiàn)OIC后應(yīng)用便秘通，療效確切。

在隨機對照研究中，安慰劑組與便秘通組TEAEs發(fā)生率均較低，分別為28.3%和25.0%，無明顯差別，便秘通組與延伸組TEAEs發(fā)生率分別為25.0%和28.0%。通過觀察癌痛患者出現(xiàn)OIC后接受便秘通治療，即使治療持續(xù)時間（2周和14周）不同，其TEAEs發(fā)生率亦無明顯差異，這一點可用來解釋便秘通治療癌癥患者OIC的耐受性及安全性，即不會因為應(yīng)用便秘通的時間延長而產(chǎn)生更多不良反應(yīng)。此外，便秘通并沒有妨礙阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用和促進阿片類戒斷綜合征。

根據(jù)中醫(yī)病因病機分析，臨床上使用阿片類藥物患者，多屬癌癥中晚期，大部分患者經(jīng)過手術(shù)、放化療、分子靶向及免疫治療，機體正氣不足。故以虛為本，病程中可伴有氣滯、氣虛、郁熱、燥結(jié)、津虧、血虛、陰虛、陽虛等因素。因此，OIC的治療主要從虛證和實證辨證論治［13-14]。便秘通組方中生白術(shù)長于健脾通便，久病必虛，氣虛則大便推動無力，故用生白術(shù)；方中枳實破氣消積、化痰消痞，為行氣通便的主藥，臨床中行氣作用強，故為行氣通便之良藥；與生白術(shù)配伍補中有行，使脾氣健運，腑氣調(diào)通，二者共為君藥；生大黃瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)，方中配伍少量生大黃，一則瀉下通便，二則解毒化瘀，三則不傷正，故為臣藥；木香行氣止痛、健脾消食，砂仁化濕行氣、溫中止嘔，兩藥合用增強行氣化滯、理氣和胃之功效，與白術(shù)、茯苓配伍尤適用于脾胃氣虛；茯苓利水滲濕，補利兼優(yōu)；綜合全方，益氣健脾，行氣攻下，攻補兼施。中醫(yī)通便，有“補氣”“理氣”“攻下”“潤下”等治法，而本方兼具。通過隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，便秘通與安慰劑對比，其發(fā)生TEAEs的病例少2例，且TEAEs的類別以胃腸道反應(yīng)居多，可能與便秘通在治療癌癥患者OIC的同時，顯示出調(diào)理胃腸功能、緩解胃腸癥狀方面的作用有關(guān)。另外，便秘通為丸劑，使患者治療方便，易于接受。

本研究存在一些局限性：（1）主要是基于臨床觀察發(fā)現(xiàn)便秘通對癌癥患者OIC的療效確切，未從機制方面對其進行深入研究和闡述；（2）在研究設(shè)計方面包括缺乏多中心大樣本病例，癌癥類型相對較少，安慰劑對照的雙盲治療期相對較短；（3）評價功效的排便頻率僅在2周盲法治療期間收集，而不是在延伸研究的12周開放標(biāo)簽治療期間進行等。

作者貢獻：陳澤剛、趙春妮負責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、試驗的實施、統(tǒng)計分析、撰寫論文，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理；張林松進行研究的實施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集。

本文無利益沖突。