低分子肝素輔助治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果及對免疫功能、激素水平的影響

林志金 楊秀珍 張炯蘭

[摘要]目的 探討低分子肝素輔助傳統(tǒng)安胎法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床效果及對其免疫功能、激素水平的影響。方法 選取我院2016年2月～2017年3月收治的204例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（102例）與研究組（102例）。對照組采用傳統(tǒng)安胎法治療，研究組在對照組的基礎(chǔ)上采用低分子肝素輔助治療。比較兩組患者的妊娠結(jié)局、血清雌二醇（E2）、絨毛膜促性腺激素（HCG）、孕酮（P）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、γ-干擾素（IFN-γ）、IFN-γ/IL-4水平以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 研究組的保胎成功率為88.24%，高于對照組的59.80%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組干預(yù)后的IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組干預(yù)后的IL-4、HCG、P、E2水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)采用傳統(tǒng)安胎法聯(lián)合低分子肝素治療可顯著提高保胎成功率，能夠改善機(jī)體激素水平與免疫功能，并且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

[關(guān)鍵詞]低分子肝素;復(fù)發(fā)性流產(chǎn);免疫功能;激素

[中圖分類號] R714.21? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）6（a）-0145-03

[Abstract] Objective To explore the clinical effects of Low Molecular Weight Heparin combined with traditional placenta therapy in the treatment of patients with recurrent spontaneous abortion and its influence on immune function and hormone levels. Methods A total of 204 patients with recurrent spontaneous abortion who admitted to our hospital from February 2016 to March 2017 were selected as the research objects. According to the random number table method， the patients were divided into the control group （102 cases） and the study group （102 cases）. The control group was treated with traditional placenta therapy， while the study group was treated with Low Molecular Weight Heparin as adjuvant therapy on the basis of the control group. Pregnancy outcomes， the level of serum estradiol （E2）， human chorionic gonadotropin （HCG）， progesterone （P）， interleukin-4 （IL-4）， interferon-γ （IFN-γ）， IFN-gamma/IL-4 and adverse reactions were compared between the two groups. Results The success rate of fetal protection in the study group was 88.24%， which was higher than that in the control group （59.80%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The level of IFN-γ and IFN-γ/IL-4 in the study group after intervention were lower than those in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of IL-4， HCG， P， and E2 in the study group after intervention were higher than those in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion Recurrent abortion with traditional placenta therapy combined with Low Molecular Weight Heparin treatment can significantly improve the success rate of fetal protection， improve the body hormone level and immune function， and the incidence of adverse reactions is low.

[Key words] Low Molecular Weight Heparin; Recurrent abortion; Immune function; Hormone

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指在妊娠28周前≥2次的流產(chǎn)現(xiàn)象，大部分患者可以查到明確的病因，但部分患者找不到確切病因[1]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)給患者及患者家屬帶來較大的精神負(fù)擔(dān)，因此需要采取有效的治療措施提高保胎率[2]。傳統(tǒng)安胎法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)效果并不理想，有研究報(bào)道，低分子肝素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療中具有很好的臨床效果[3]。本研究旨在探討低分子肝素輔助傳統(tǒng)安胎法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年2月～2017年3月我院收治的204例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與研究組，各102例。對照組中，年齡為26～40歲，平均（31.54±3.92）歲;流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均（3.58±0.12）次;孕齡6～15周，平均（12.25±2.17）周。研究組中，年齡為25～39歲，平均（31.47±3.46）歲;流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均（3.34±0.82）次;孕齡8～16周，平均（12.58±2.52）周。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往連續(xù)發(fā)生≥2次自然流產(chǎn);②婦科內(nèi)分泌檢查正常，婦科和B超檢查子宮及附件均正常;③無家族遺傳史;④配偶精液常規(guī)檢查無異常;⑤經(jīng)過患者家屬的知情和同意;⑥經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會認(rèn)可。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有內(nèi)分泌異常疾病;②既往存在靜脈栓塞史或動脈栓塞史;③合并抗磷脂綜合征;④對本研究藥物存在禁忌證。

1.2方法

對照組患者一旦確診妊娠即開始常規(guī)應(yīng)用黃體酮（河南科倫藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H41025127）（20 mg肌內(nèi)注射，每日1次）、絨毛膜促性腺激素（HCG）（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H34023585）（2000 IU肌內(nèi)注射，每日1次）、維生素E（海南海神同洲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20063681）（0.1 g，每日3次）、葉酸（北京斯利安藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H10970079）（0.4 mg每日1次）、阿司匹林片（江蘇平光制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 H32026317）（25 mg，每日1次）。患者需臥床休息，給予心理輔導(dǎo)治療，禁性生活，至孕10周停止肌內(nèi)注射藥物。若有先兆流產(chǎn)者可延長使用黃體酮至12周。對中晚孕期有先兆流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)癥狀者應(yīng)用抑制宮縮保胎治療至34周。研究組患者在對照組基礎(chǔ)上加用小劑量低分子肝素治療，低分子肝素（那屈肝素鈣）[葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準(zhǔn)字 J20130168）4100 IU皮下注射，每日2次，從確診妊娠即開始使用，至孕12～14周。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

兩組患者均隨訪18個月，觀察并記錄兩組患者的妊娠結(jié)局（流產(chǎn)、早產(chǎn)死亡、早產(chǎn)存活、足月產(chǎn)）。干預(yù)前后清晨抽取患者靜脈血5 ml，離心分離血清后采用日立全自動生化分析儀7600檢測血清雌二醇（E2）、人絨膜促性腺激素（HCG）、孕酮（P）含量。選用全自動酶聯(lián)免疫分析儀，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）和γ-干擾素（IFN-γ）水平[4]。觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況（牙齦出血、淤斑、胃腸道反應(yīng)、血小板減少）。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者妊娠結(jié)局結(jié)果的比較

2.2兩組患者干預(yù)前后免疫功能指標(biāo)與激素相關(guān)指標(biāo)水平的比較

兩組患者干預(yù)前的免疫功能指標(biāo)與激素相關(guān)指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。干預(yù)后兩組的IL-4、HCG、P、E2水平均顯著高于干預(yù)前，IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平均顯著低于干預(yù)前;且研究組的IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平低于對照組，IL-4、HCG、P、E2水平高于對照組（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因較為復(fù)發(fā)，有研究報(bào)道，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者有血小板聚集度增高的現(xiàn)象，一般認(rèn)為患者體內(nèi)凝血、纖溶系統(tǒng)出現(xiàn)異常，形成血栓，導(dǎo)致胎盤血流灌注降低，阻斷胚胎營養(yǎng)供給，進(jìn)而造成流產(chǎn)現(xiàn)象[5]。

臨床中常采用阿司匹林+黃體酮+葉酸+維生素E+HCG進(jìn)行保胎治療，阿司匹林能夠化生四烯酸代謝產(chǎn)物環(huán)氧酶抑制劑，抑制血栓形成，糾正患者體內(nèi)凝血、纖溶系統(tǒng)紊亂狀態(tài)，但單獨(dú)使用阿司匹林改善效果并不明顯[6];低分子肝素鈣是臨床上常用的抗凝藥物，具有快速和持續(xù)的抗血栓形成作用[7]，相較于阿司匹林而言，其凝血功能和抗血栓作用更強(qiáng)，不僅可以改善血液高凝狀態(tài)，降低血液黏滯度，還可以促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和胎盤的形成[8]。

本研究中，研究組給予傳統(tǒng)安胎法聯(lián)合低分子肝素治療，結(jié)果顯示，研究組的保胎成功率、HCG、P、E2水平高于對照組。分析原因可能是因?yàn)镻、E2均由卵巢產(chǎn)生，其水平的高低可保證受精卵是否能夠成功著床與發(fā)育[9]，但復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者由于其滋養(yǎng)層出現(xiàn)萎縮退化，引起P、E2水平較低[10]。低分子肝素可促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的分化和入侵以及胎盤形成，進(jìn)而保證受精卵成功著床與發(fā)育[11]。有研究顯示，IFN-γ細(xì)胞因子是由Th1型細(xì)胞分泌，可阻止滋養(yǎng)層細(xì)胞生產(chǎn)及胚胎發(fā)育[12]。IL-4等細(xì)胞因子可促進(jìn)B細(xì)胞的增殖，通過抑制Th1型細(xì)胞因子產(chǎn)生來發(fā)揮免疫耐受作用，對胎兒生長和胚胎發(fā)育具有積極作用[13]。正常機(jī)體狀態(tài)下，Th1/Th2比值維持動態(tài)平衡。如果Th1/Th2比值失衡，則可能出現(xiàn)流產(chǎn)[14]。本研究結(jié)果顯示，研究組的IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平低于對照組，IL-4水平高于對照組，提示低分子肝素輔助治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可抑制腫瘤細(xì)胞因子，減輕組織損傷，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，改善機(jī)體免疫狀態(tài)[15]，從而促進(jìn)胎兒生長和胚胎發(fā)育。

通過觀察兩組患者的不良反應(yīng)情況，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)安胎法聯(lián)合低分子肝素治療不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，提示其臨床應(yīng)用具有一定的安全性。但本研究仍存在局限性，沒有動態(tài)分析對激素水平與免疫功能的影響，因此需要進(jìn)一步進(jìn)行研究分析。

綜上所述，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)采用傳統(tǒng)安胎法聯(lián)合低分子肝素治療可顯著提高保胎成功率，能夠改善機(jī)體激素水平與免疫功能，并且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

[參考文獻(xiàn)]

[1]阮祥燕，宋菁華.婦科內(nèi)分泌疾病與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2016，32（2）：83-85.

[2]尹燕，張迎春，高亞萍，等.補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床觀察[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016， 18（6）：76-79.

[3]張高，程玲慧.低分子肝素與小劑量阿司匹林聯(lián)合可有效治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[J].基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué)，2017，9（4）：87-93.

[4]周薇，雷磊.壽胎丸聯(lián)合低分子肝素鈉對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者封閉抗體和再次妊娠結(jié)局的影響[J].中國臨床研究，2016， 29（5）：693-695.

[5]中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2016，51（1）：3-9.

[6]徐婉妍，林朝鳳，徐小鳳.低分子肝素聯(lián)合阿司匹林對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的臨床價(jià)值[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2017， 24（4）：123-124.

[7]汪杰，黃官友，葉貴丹，等.低分子肝素鈉治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)對前置胎盤及早產(chǎn)的影響[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2017，33（6）：56-58.

[8]劉育，趙燁.低分子肝素對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體陽性孕婦治療的Meta分析[J].中國藥物與臨床，2016，16（6）：874-876.

[9]高媛，喬寵.低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)對肝功能的影響[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，45（6）：535-537.

[10]薛紅艷，王敬敏，吳明媛.小劑量低分子肝素鈣用于原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)，2017，37（7）：50-52.

[11]王紅源.低分子肝素治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)43例[J].北方藥學(xué)，2018，15（1）：95.

[12]郭春艷.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血液流變學(xué)及血清CC型趨化因子配體2、白介素-10、干擾素-γ水平變化及意義[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2017，45（8）：94-96.

[13]王丹，潘長青，鄧艷梅，等.葉酸聯(lián)合低分子肝素和小劑量阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2017，32（9）：215-216.

[14]宮劍，邢超，李倩.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性內(nèi)分泌和免疫學(xué)因素分析[J].中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2016，26（3）：381-383.

[15]崔英，江渭潔，李芳.低分子肝素鈣對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)子宮動脈血流的影響[J].江西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，28（6）：120-120.

（收稿日期：2019-01-29? 本文編輯：祁海文）