早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良短期和長期呼吸系統(tǒng)結(jié)局的研究進(jìn)展

劉桂萍

[摘要]支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是一種與早產(chǎn)有關(guān)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，主要影響<29周胎齡的早產(chǎn)兒。隨著不斷發(fā)展的圍生期技術(shù)，早產(chǎn)兒的存活率明顯增高，但隨之帶來的是日益增長的BPD患兒數(shù)量?？紤]到BPD患兒數(shù)量不斷增加，提高對BPD患兒短期及長期的呼吸系統(tǒng)疾病的認(rèn)識是很有必要的。本文對已發(fā)表的的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧及總結(jié)，根據(jù)不同年齡階段，分別從嬰幼兒至學(xué)齡前期、學(xué)齡期至青春期這兩個階段來總結(jié)分析當(dāng)前關(guān)于BPD呼吸系統(tǒng)預(yù)后的研究進(jìn)展。以期在臨床工作中更加重視及強(qiáng)調(diào)個體化的隨診計劃，即根據(jù)不同年齡階段來管理及治療BPD患兒短期和長期的呼吸系統(tǒng)疾病。

[關(guān)鍵詞]支氣管肺發(fā)育不良，早產(chǎn)，呼吸系統(tǒng)結(jié)局

[中圖分類號] R722? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）6（b）-0021-05

[Abstract] Bronchopulmonary dysplasia （BPD） is a chronic respiratory disease associated with preterm birth， primarily affecting preterm infants <29 weeks of gestational age. With the development of perinatal technology， the survival rate of premature infants is significantly increased， but with the increase in the number of children with BPD. Given the increasing number of children with BPD， it is necessary to raise awareness of short- and long-term respiratory diseases in children with BPD. In this paper， the published related literatures are reviewed and summarized. According to different age stages， the current research progress on the prognosis of BPD respiratory system is summarized from infants to preschool， from school age to adolescence. In order to pay more attention to and emphasize the individualized follow-up plan in clinical work， it manages and treats short-term and long-term respiratory diseases of children with BPD according to different age stages.

[Key words] Bronchopulmonary dysplasia; Preterm birth; Respiratory outcomes

支氣管肺發(fā)育不良（BPD）最早是由Northway等[1]提出，之后經(jīng)過不斷修訂及完善，于2000年由美國國立兒童健康與人類發(fā)育研究所（NICHD）提出BPD的定義為，任何氧依賴（>21%）超過28 d的新生兒，如果胎齡≤32周的患兒就在矯正胎齡36周評估;胎齡>32周的患兒則在生后56 d評估或出院時需吸入氧濃度（FiO2）。FiO2分為3個方面，包括輕度：未用氧;中度：FiO2<30%;重度：FiO2≥30%或需機(jī)械通氣[2]。BPD是早產(chǎn)兒最常見的并發(fā)癥，對患兒、家庭和衛(wèi)生保健系統(tǒng)有短期和長期的嚴(yán)重不良后果[3]。近二十年以來，這種并發(fā)癥的發(fā)生率在早產(chǎn)兒中仍居高不下，大約45%的胎齡<29周早產(chǎn)兒被診斷為BPD[4]。雖然在過去十年中，BPD患兒的死亡率有所下降，但BPD患兒后期治療及護(hù)理對衛(wèi)生服務(wù)有巨大的需求，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出新生兒期的重大衛(wèi)生負(fù)擔(dān)[5]。近期由Bhandari等[6]發(fā)表的一篇關(guān)于BPD的患兒從新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）出院后治療最新進(jìn)展的綜述中指出，雖然在早期和晚期BPD患兒護(hù)理方面有許多進(jìn)展，但已確診的BPD患兒的門診管理數(shù)據(jù)非常缺乏，除了可見的短期治療效果外，長期隨訪跟蹤此類患兒預(yù)后的數(shù)據(jù)非常欠缺。顯然，目前對于BPD患兒后期的肺部改變尚缺乏明確的認(rèn)識，且隨著日益增長的BPD患兒數(shù)量，其將來的呼吸系統(tǒng)結(jié)局如何，作為臨床工作者應(yīng)該如何管理這些患兒。因此，本文旨在回顧近年已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，分別從嬰幼兒至學(xué)齡前期、學(xué)齡期至青春期這兩個階段來總結(jié)分析這些患兒的呼吸系統(tǒng)結(jié)局。

1嬰幼兒期及學(xué)齡前期

1.1呼吸系統(tǒng)感染率、呼吸道藥物使用率、再入院率

在一項對98例早產(chǎn)兒2歲時呼吸道疾病的橫斷面研究中，Unal等[7]指出了在早產(chǎn)兒中BPD患兒后期更易患呼吸道疾病、使用呼吸道藥物及再入院率也更高。研究表明，>1歲的患兒因呼吸道感染再入院次數(shù)較≤1歲患兒有所減少，但喘息發(fā)生率卻較≤1歲患兒明顯增高。更令人驚訝的是BPD患兒相對于支氣管哮喘、變態(tài)反應(yīng)疾病患兒，喘息的發(fā)生率更高。猶景貽等[8]回顧性分析了121例2歲BPD患兒，發(fā)現(xiàn)這些患兒后期更易發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病，其中喘息發(fā)生率偏高。這將導(dǎo)致臨床上部分BPD患兒常被誤診為哮喘，需長期使用支氣管舒張劑以及吸入激素。但根據(jù)目前現(xiàn)有研究，有學(xué)者認(rèn)為BPD為哮喘的一個高危因素[9]，但部分學(xué)者認(rèn)為暫時不能認(rèn)為BPD作為一種獨(dú)立的危險因素，會增加兒童和青少年哮喘的風(fēng)險[10]。<5歲的BPD患兒均有較高的再次住院率，通常因為呼吸系統(tǒng)疾病而再次住院。Hong等[11]的一項回顧性研究中，顯示BPD患兒因為呼吸系統(tǒng)疾病再次入住院率高于非BPD患兒，且這些患兒后期的大多數(shù)呼吸系統(tǒng)疾病與呼吸道合胞病毒（RSV）相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為，BPD患兒后期的大多數(shù)呼吸系統(tǒng)疾病與RSV相關(guān)[11]。也有學(xué)者認(rèn)為，這可能是由于BPD患兒出生后肺發(fā)育不成熟，新生兒期接受高氧和機(jī)械通氣治療后導(dǎo)致小氣道病變及氣道高反應(yīng)性所致。

1.2肺功能

肺功能檢查在呼吸系統(tǒng)疾病中具有重要的地位，但嬰幼兒及學(xué)齡前期兒童常難以配合完成常規(guī)檢測，目前針對<6歲兒童的肺功能檢測方法有潮氣呼吸法、阻斷法、嬰幼兒體描儀法、部分胸腹腔擠壓法、脈沖振蕩法，部分患兒如能配合檢測行常規(guī)通氣法[12]。以上哪種方法最為合適，根據(jù)目前現(xiàn)有研究尚無定論。研究發(fā)現(xiàn)，在生命的前5年，BPD患兒即可表現(xiàn)出明顯的氣道功能障礙。姚麗平等[13]在對早產(chǎn)兒臨床隨訪中顯示，在1歲時所有隨訪早產(chǎn)兒行潮氣呼吸法檢測肺功能，發(fā)現(xiàn)BPD組較非BPD組呼吸頻率（RR）和潮氣量時呼氣峰流速（TEF）增加，而呼氣達(dá)峰時間（TPEF/TE）、潮氣量（VT）和呼氣達(dá)峰容積（VPEF/VE）減少，反應(yīng)了BPD患兒存在更嚴(yán)重的氣道阻塞。Mello等[14]同樣觀察到了在是否患有BPD的早產(chǎn)兒之間存在肺力學(xué)的差異，但不同的是在最后的隨訪中，這些差異將縮小。在這項前瞻性臨床試驗中，共納入了102例平均胎齡為（29±2）周的早產(chǎn)兒，其中17例為BPD患兒，分別在出院以及糾正胎齡4～8個月時通過嬰幼兒體描儀法檢測肺功能，BPD患兒與非BPD患兒比較顯示，其肺順應(yīng)性（Crs）、VT差異有統(tǒng)計學(xué)意義。并且Crs、VT值與正常嬰兒比較均顯著降低。但是在第二次試驗中（即糾正胎齡4～8個月）兩組患兒的Crs、VT并沒有觀察到差異。這可能是由于隨著肺部的發(fā)育，BPD患兒的肺力學(xué)都得到了改善。根據(jù)BPD定義，有人提出BPD的嚴(yán)重程度和隨后的肺功能結(jié)果有關(guān)。Thunqvist等[15]根據(jù)BPD定義將55例BPD患兒分為輕度、中度和重度，分別在糾正胎齡6～18個月時通過嬰幼兒肺功能檢測顯示，在最初診斷為輕度、中度和重度的BPD患者的肺功能結(jié)果提示，功能殘氣位時最大呼氣流速（Vmax FRC）、用力肺活量（FVC）、0.5 s的強(qiáng)制呼氣容積（FEV 0.5）、呼氣中段流速（MEF 50）、功能殘氣量（FRC）在不同程度的BPD中統(tǒng)計學(xué)上并無差異，僅有呼吸道的順應(yīng)性（Cso）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此僅僅根據(jù)不同程度的BPD來評估患兒氣道阻塞的預(yù)后是欠妥的。在Lombardi等[16]的一項前瞻性隊列研究中顯示，根據(jù)強(qiáng)迫振蕩肺功能檢查和阻斷法肺功能檢測手段，極早產(chǎn)兒BPD在學(xué)齡前兒童肺功能指數(shù)受損情況以及呼吸疾病高于足月兒，胎齡大小似乎對BPD后期肺功能結(jié)局有更大的影響。因此，預(yù)防早產(chǎn)的發(fā)生才是減少BPD患兒的一個手段。

1.3肺部影像學(xué)

雖然目前BPD的定義不再強(qiáng)調(diào)影像學(xué)改變，但有學(xué)者提出肺部影像學(xué)結(jié)果有助于動態(tài)評估BPD肺部結(jié)構(gòu)的變化，及時發(fā)現(xiàn)其并發(fā)癥。猶景貽等[8]發(fā)現(xiàn)雖然X線及CT檢查均對BPD有檢出意義，但CT的檢出率更高。已有系統(tǒng)綜述研究表明[17]，胸部CT掃描顯示有85%的BPD患者出現(xiàn)了肺部結(jié)構(gòu)異常，但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CT結(jié)果與肺功能和呼吸系統(tǒng)癥狀成負(fù)相關(guān)。最終，作者指出了需要一個標(biāo)準(zhǔn)化的CT評分系統(tǒng)來量化指標(biāo)，這樣才可能作為預(yù)測BPD患兒肺部結(jié)構(gòu)異常及呼吸道并發(fā)癥的一個預(yù)測因子[18]。但是CT掃描輻射大，很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)都不會將胸部CT作為首要檢查。相對于CT，磁共振作為一種無輻射的檢查，可能更容易被接受。近期有項研究發(fā)現(xiàn)，新生兒肺MRI可以獨(dú)立評估BPD的肺部結(jié)構(gòu)異常，描述疾病的嚴(yán)重程度，并比任何單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)臨床測量更準(zhǔn)確地預(yù)測短期預(yù)后。Higano等[19]將42例新生兒根據(jù)BPD定義分為20例重度BPD、6例中度BPD、7例輕度BPD以及9例未患BPD新生兒，通過評估在平靜呼吸下的肺部磁共振的檢查結(jié)果顯示，肺部磁共振評分結(jié)果可以用來預(yù)測BPD患兒呼吸道的短期預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，在不需要鎮(zhèn)靜或電離輻射的情況下，早期新生兒的肺MRI可以獨(dú)立地量化新生兒BPD的肺部結(jié)構(gòu)異常，并比任何單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)臨床測量結(jié)果更好地預(yù)測肺部短期結(jié)局。由于肺MRI可以安全地用于連續(xù)的評估，這項技術(shù)可能會被用于定義與早產(chǎn)相關(guān)的新生兒肺部疾病的預(yù)后，這也是值得我們期待的。除以上肺部影像學(xué)檢查，Hysinger等[20]在探討重度BPD的新生兒纖維支氣管鏡檢查的結(jié)果、處理方法及安全性中，回顧性分析了27例重度BPD在重癥監(jiān)護(hù)病房中接受纖維支氣管鏡檢查，提出了纖維支氣管鏡既可以診斷也可以治療新生兒重度BPD，是一種安全有效的方法。但由于缺乏大量隨機(jī)對照試驗（RCT）研究，此種方法是否適合所有重度BPD患兒以及長期預(yù)后如何尚無定論。

2學(xué)齡期及青春期

2.1呼吸系統(tǒng)感染率、呼吸道藥物使用率、再入院率

相對于BPD患兒5年內(nèi)短期的呼吸系統(tǒng)疾病預(yù)后研究，人們更關(guān)注BPD的長期呼吸系統(tǒng)疾病預(yù)后。Vom Hove等[21]研究納入56例極早產(chǎn)低出生體重兒，分為BPD組（n=28）與非BPD組（n=28），對兩組早產(chǎn)極低出生體重兒隨訪期間顯示，在9～10歲時BPD組相對于非BPD組呼吸系統(tǒng)發(fā)病率、接受藥物使用率（分別為36% vs 8%、21% vs 0%）均明顯增高。同時研究顯示，在BPD患兒中，持續(xù)呼吸系統(tǒng)癥狀每周發(fā)生>1次的概率更高。雖然兩組在無癥狀、經(jīng)醫(yī)生診斷為哮喘及變態(tài)反應(yīng)性疾病的患病率無差別，但BPD的患兒更多接受哮喘藥物的治療。關(guān)于再入院率，在挪威進(jìn)行的一項對極早早產(chǎn)兒5～11歲的住院率和呼吸系統(tǒng)發(fā)病率的前瞻性研究中顯示，雖然在整個研究期間，67例（29%）極早早產(chǎn)兒和7例（13%）對照組住院率（OR值為2.90，95%CI為1.25～6.72）。但入院的主要原因是外科手術(shù)，只有12%是由于呼吸原因造成的，并且不受新生兒支氣管肺發(fā)育不良（BPD）或低胎齡（25周）的影響。在5～11歲入院率明顯低于0～<5年。雖然與2～5歲的年齡段相比，住院和呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率有所下降，但入院率、呼吸系統(tǒng)癥狀、呼吸道藥物的使用率仍比非BPD患兒更為常見[22]。

2.2肺功能

為了關(guān)注BPD患兒長期的生活質(zhì)量，更多研究傾向于BPD患兒的長期肺功能改變，同時年長兒肺功能檢查也更易于進(jìn)行，常用常規(guī)通氣法。為了研究在BPD患兒中的氣道阻塞演變，Doyle等[23]發(fā)現(xiàn)在早產(chǎn)組中，那些在新生兒時期有BPD的患兒在8～18歲的肺容量測定值都有顯著的降低，除了8歲時的第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）。所有的肺活量指標(biāo)在8～18歲均下降，除了zFVC在增加，zFEV1/FVC和zFEF 75%隨著時間的推移而惡化。與無BPD組相比，有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，除zFVC外，BPD組的所有肺活量測定變量都在8～18歲之間惡化。Fortuna等[24]在隨訪28例BPD患兒中發(fā)現(xiàn)，EP-BPD組的肺活量值（z分?jǐn)?shù)）明顯低于對照組，尤其是在顯示氣流阻力的參數(shù)zFEV1。其同樣證實了在后表面活性劑時代出生的兒童表現(xiàn)出明顯的氣流限制，尤其是在BPD患兒中，8～12歲的時候出現(xiàn)了異常的氣道生長軌跡，肺功能下降。近年的研究主要集中在后表面活性時代，早產(chǎn)兒中仍有約1/3的BPD患兒，BPD患者的氣道阻塞較無BPD的早產(chǎn)兒更嚴(yán)重，更重要的是，在兒童早期形成的氣流受限會在青少年時期惡化，這凸顯了采取干預(yù)措施來減少伴隨長期氣道阻塞的氣道重構(gòu)的必要性。但也有研究顯示，并未發(fā)現(xiàn)健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQOL）和肺功能參數(shù)之間有任何聯(lián)系。盡管BPD患兒的肺功能受損，但BPD患兒的HRQOL與健康的同齡人不相上下，而且比哮喘患兒好[25]。也有研究表明[26]，相對于健康同齡人，BPD患兒青少年時期仍會有不同程度的運(yùn)動耐力下降。但近期在一項RCT研究中顯示[27]，適當(dāng)運(yùn)動可以改善BPD遠(yuǎn)期肺功能、提高運(yùn)動耐受性、運(yùn)動能力。

2.3肺部影像學(xué)

在Simpson等[28]的一項關(guān)于早產(chǎn)兒肺結(jié)構(gòu)變化的研究中，在早產(chǎn)兒9～11歲時行胸部CT檢查。在分析早產(chǎn)兒胸部CT的異常及其程度中，無BPD組（n=50），BPD組（n=83），與沒有BPD的兒童相比，BPD患兒在胸部CT掃描中有更廣泛的結(jié)構(gòu)性肺病，早產(chǎn)兒的CT評分從0～17分，而BPD組的得分為0～26分，最高為50分，得分越高說明肺部結(jié)構(gòu)越差。其中，線性和三角形的胸膜下模糊影是最常見的異常，在BPD患兒中更為嚴(yán)重。在吸氣相CT掃描中，肺不張、肺實變以及馬賽克征的區(qū)域也更廣泛。其他CT改變BPD和非BPD組沒什么差異。影像學(xué)的動態(tài)監(jiān)測，可能預(yù)測BPD患兒引發(fā)慢性阻塞性肺疾病的可能性，但預(yù)測能力如何仍有待進(jìn)一步研究。

3小結(jié)與展望

在表面活性劑時代，BPD有不同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)、不同的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變，而不再是先前定義的經(jīng)典BPD。相對于哮喘，人們對這些差異在兒童和成年后的臨床病程和肺功能的影響尚缺乏深入的研究。有學(xué)者強(qiáng)調(diào)BPD不是一個單一的疾病，有可能是某種綜合征。一些學(xué)者認(rèn)為BPD是一種多基因疾病，由環(huán)境共同作用形成。近年來，關(guān)于BPD的定義爭論不已，如何尋得一種更準(zhǔn)確的定義是將來研究發(fā)展的目標(biāo)。關(guān)于BPD治療方面，Bryan等[29]發(fā)現(xiàn)氣管內(nèi)注入過表達(dá)的TSG-6可減輕大鼠BPD模型肺組織的炎癥反應(yīng)，改善肺部結(jié)構(gòu)。提示增加肺部TSG-6表達(dá)可能改善BPD患兒的呼吸系統(tǒng)預(yù)后。此外，目前已有許多研究者在尋找BPD的生物標(biāo)志物[30]，如果能尋找和發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物，是推動臨床定義更新、更準(zhǔn)確和應(yīng)用偏差更小的重要基礎(chǔ)，也將能更加準(zhǔn)確的評估預(yù)后。重要的是新的生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)可能會尋得一種對BPD更有效的新療法從而改善預(yù)后。

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（收稿日期：2018-12-19? 本文編輯：劉克明）