α-硫辛酸聯(lián)合達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病患者糖脂代謝和氧化應(yīng)激的影響

李明，門(mén)敏，李楠，王麗萍

糖尿病根據(jù)胰島素功能狀況分為1型糖尿病和2型糖尿病(T2DM)，約有90%的患者為T(mén)2DM,并且T2DM患者胰島功能處于逐步損傷過(guò)程[1]。T2DM治療的最終目的為控制血糖，目前治療方案多為餐前短效胰島素、睡前注射長(zhǎng)效胰島素，盡管如此，仍有不少患者存在血糖波動(dòng)過(guò)大的情況。達(dá)格列凈是一種鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(sodium-glucose synergistic transporter-2，SGLT-2)抑制劑，其可通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，進(jìn)而促使尿糖排泄，降低機(jī)體血糖水平。既往報(bào)道顯示，在常規(guī)胰島素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用達(dá)格列凈，可獲得一定的降糖效果[2]。α-硫辛酸是一種較強(qiáng)的抗氧化劑，可促進(jìn)機(jī)體抗氧化能力的再生，既往臨床常用于治療糖尿病合并周?chē)窠?jīng)病變類(lèi)疾病[3]。臨床有關(guān)α-硫辛酸聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM的相關(guān)報(bào)道尚不多見(jiàn)，現(xiàn)觀察兩者聯(lián)合治療對(duì)T2DM患者糖脂代謝和氧化應(yīng)激的影響，以期為臨床治療T2DM提供參考， 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年12月—2018年12月西安市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者123例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組(n=61)和研究組(n=62)。對(duì)照組：男36例，女25例，年齡34～68(52.74±5.53)歲；病程2～16(5.43±1.06)年;誘因，飲食不當(dāng)28例，肥胖17例，體力活動(dòng)少13例，其他3例;癥狀，多飲14例，多尿16例，多食15例，消瘦、疲乏無(wú)力16例；基礎(chǔ)疾病，高血壓9例；有吸煙史15例，有酗酒史19例，有陽(yáng)性家族史7例。研究組：男39例，女23例，年齡35～66(52.63±6.10)歲；病程2～15(5.39±1.27)年；誘因，飲食不當(dāng)26例，肥胖18例，體力活動(dòng)少14例，其他4例;癥狀，多飲13例，多尿15例，多食16例，消瘦、疲乏無(wú)力18例；基礎(chǔ)疾病：高血壓11例；有吸煙史17例，有酗酒史18例，有陽(yáng)性家族史6例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合“中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)”[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②糖化血紅蛋白(HbA1c)>7.5%；③體質(zhì)量指數(shù)(BMI)24～40 kg/m2；④入組前30 d采用穩(wěn)定劑量的胰島素治療；⑤經(jīng)常規(guī)胰島素治療后血糖仍不穩(wěn)定者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；③治療前1個(gè)月內(nèi)服用調(diào)脂藥物者；④合并肝腎功能異常、甲狀腺功能亢進(jìn)、胰腺炎病史、血液疾病及惡性腫瘤者。(3)退出標(biāo)準(zhǔn)：①治療過(guò)程中出現(xiàn)酸中毒、嚴(yán)重低血糖(≤2.8 mmol/L)、電解質(zhì)紊亂、氮質(zhì)血癥、心血管疾病等；②未能完成本次研究治療或不配合復(fù)查，中途退出者。

1.3 治療方法 患者入組后均給予相關(guān)健康教育，包括運(yùn)動(dòng)、飲食、自我血糖監(jiān)測(cè)等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予常規(guī)胰島素：3餐前給予門(mén)冬胰島素[諾和諾德(中國(guó))制藥有限公司生產(chǎn)]、睡前給予甘精胰島素[賽諾非(北京)制藥有限公司生產(chǎn)]治療，根據(jù)患者BMI計(jì)算患者胰島素用量0.4～0.8 U·kg-1·d-1，同時(shí)根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整胰島素基礎(chǔ)量和追加量。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予α-硫辛酸[山德士(中國(guó))制藥有限公司生產(chǎn)]200 mg/次，早餐前口服，3次/d，達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))5～10 mg/次，早餐前口服，1 次/d。2組患者療程均為12周。當(dāng)患者治療失敗、癥狀反復(fù)時(shí)，應(yīng)及時(shí)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整治療方案。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：顯效，血糖、血脂、氧化應(yīng)激各項(xiàng)指標(biāo)均顯著改善；有效，血糖、血脂、氧化應(yīng)激等指標(biāo)均有所改善；無(wú)效，血糖、血脂、氧化應(yīng)激等未見(jiàn)明顯改善甚至加重?？傆行?顯效率+有效率。

1.4.2 氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)：于治療前、治療12周后采集2組患者清晨空腹肘靜脈血8 ml，離心取血清置于-20℃冰箱中備用。采用比色法檢測(cè)丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)、維生素E(Vitamin E，Vit-E)，嚴(yán)格按照試劑盒(上海基免實(shí)業(yè)有限公司)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4.3 糖脂代謝指標(biāo)檢測(cè)：上述血清采用CX8型全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)BECKMAN公司生產(chǎn))檢測(cè)HbA1c水平以及總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

1.4.4 尿量、尿微量白蛋白、BMI檢測(cè)：于治療前、治療12周后留取并記錄24 h尿量，檢測(cè)24 h尿微量白蛋白(收集第1次尿液后即加入甲苯10 ml用于防腐，混勻后離心取下層尿液1～2 ml)；收集患者的身高和體質(zhì)量，計(jì)算BMI =體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。

1.4.5 記錄不良反應(yīng)： 記錄2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 研究組臨床總有效率為77.42%(48/62)，高于對(duì)照組的59.01%(36/61)(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 2組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前 2組患者M(jìn)DA、SOD、GSH-PX、Vit-E水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療12周后對(duì)照組各指標(biāo)水平變化不明顯(P>0.05)；而研究組僅MDA水平降低、SOD水平升高(P<0.01)，且變化幅度大于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.3 2組糖脂代謝指標(biāo)比較 治療前2組患者HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，治療12周后2組患者HbA1c、TC、TG、LDL-C水平降低、HDL-C水平升高(P<0.05)，且研究組各指標(biāo)變化幅度大于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 2組尿量、尿微量白蛋白、BMI比較 治療前2組患者24 h尿量、24 h尿微量白蛋白、BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，治療12周后2組患者24 h尿量、24 h尿微量白蛋白、BMI均降低，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，對(duì)照組發(fā)生惡心2例，頭痛1例，嘔吐2例，低血糖4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.75%(9/61)；研究組發(fā)生惡心3例，頭痛2例，嘔吐1例，低血糖5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.74%(11/62)，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.202，P=0.653)。

表2 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

表3 2組患者治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較

表4 2組患者治療前后24 h尿量、24 h尿微量白蛋白、BMI比較

3 討 論

T2DM患者伴隨著疾病的進(jìn)展，不同階段可能需要不同形式的胰島素治療，如初診時(shí)胰島素短期強(qiáng)化治療，口服降糖藥無(wú)法達(dá)到理想血糖濃度后給予基礎(chǔ)胰島素和混胰島素類(lèi)的補(bǔ)充治療，晚期胰島素替代治療等[6]。然而長(zhǎng)期大量的胰島素治療易導(dǎo)致中心性肥胖加重、低血糖以及藥源性高胰島素所致的高血壓等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。由于高血壓、肥胖均可對(duì)人體心、腦、腎等重要器官產(chǎn)生損害或加重組織損傷，對(duì)患者的生命健康構(gòu)成巨大威脅[7]。因此，尋找積極有效且并發(fā)癥少的T2DM治療方案一直是臨床的研究熱點(diǎn)。T2DM的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用形成的多基因遺傳性疾病，目前不少研究表明[8-9]，糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激與T2DM疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。T2DM患者持續(xù)的高血糖可抑制一氧化氮自由基的同種異構(gòu)體形成，同時(shí)還可促進(jìn)由活性氧自由基所介導(dǎo)的葡萄糖和脂質(zhì)的氧化反應(yīng)，而抗氧化劑可與血液中的胰島素共同作用，促進(jìn)一氧化氮自由基的同種異構(gòu)體形成，減少葡萄糖和脂質(zhì)的氧化反應(yīng)，當(dāng)患者體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和抗氧化劑的含量失衡時(shí)，會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激[10]。糖脂代謝紊亂則可引起血管壁沉淀物增多，血管彈性降低，進(jìn)而造成內(nèi)皮功能損傷，促進(jìn)基底膜增厚，增加T2DM并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。由此可見(jiàn)，減輕氧化應(yīng)激、改善糖脂代謝紊亂對(duì)于T2DM的治療至關(guān)重要。

達(dá)格列凈主要是通過(guò)選擇性阻斷SGLT-2，減少近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收以降低血糖，這種降糖機(jī)制與現(xiàn)有降糖藥機(jī)制完全不同，同時(shí)還不會(huì)對(duì)胰島素的分泌及作用產(chǎn)生依賴(lài)，已成為近年來(lái)T2DM治療藥物的研究熱點(diǎn)之一。郭彩紅等[12]研究結(jié)果表明，在常規(guī)胰島素治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合達(dá)格列凈治療可有效改善T2DM伴代謝綜合征患者的代謝異常指標(biāo)。但朱路等[13]研究亦報(bào)道，達(dá)格列凈雖然是有前途的新降糖藥物，但作為一個(gè)上市時(shí)間較短的新藥，其單一或聯(lián)合用藥的安全性及有效性均需大樣本量來(lái)驗(yàn)證。α-硫辛酸是一種強(qiáng)效抗氧化劑，進(jìn)入機(jī)體后可轉(zhuǎn)化為還原性二氫硫辛酸，發(fā)揮極強(qiáng)的抗氧化作用。琚楓等[14]研究結(jié)果表明，α-硫辛酸聯(lián)合其他藥物治療T2DM，可有效抑制炎性反應(yīng)，改善胰島素抵抗、氧化應(yīng)激狀態(tài)。目前臨床有關(guān)α-硫辛酸聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM的相關(guān)報(bào)道尚不多見(jiàn)，本研究就此展開(kāi)分析，探討該聯(lián)合治療對(duì)T2DM胰島素治療患者的療效，以進(jìn)一步探究更為高效的治療方案。

本結(jié)果顯示，α-硫辛酸聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM的總有效率顯著高于常規(guī)胰島素治療。分析其原因，由于胰島素β細(xì)胞功能的進(jìn)行性下降推動(dòng)了T2DM的病情進(jìn)展，達(dá)格列凈主要通過(guò)改善β細(xì)胞功能的各項(xiàng)參數(shù)，包括降低的胰島素和C肽濃度、提高β細(xì)胞葡萄糖敏感性，進(jìn)而保護(hù)胰島功能，從而更好地調(diào)控血糖波動(dòng)[15]。α-硫辛酸可幫助患者減少胰島素用量和降低藥物的依賴(lài)，同時(shí)還可針對(duì)自由基對(duì)β細(xì)胞的攻擊產(chǎn)生直接的保護(hù)作用，有效提高治療效果[16-17]。本結(jié)果還顯示，α-硫辛酸聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM在改善患者氧化應(yīng)激方面的效果更為顯著，α-硫辛酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為還原型二氫硫辛酸后，可有效清除體內(nèi)自由基，直接減少超氧化物的生成，有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰島β細(xì)胞，同時(shí)還可增加營(yíng)養(yǎng)血管血流量，改善機(jī)體能量消耗[18]。有研究顯示[19-20]，α-硫辛酸可清除自由基和活性氧，改善葡萄糖代謝，弱化氧化應(yīng)激，對(duì)糖尿病并發(fā)癥均有較好的預(yù)防和治療作用。本研究結(jié)果還顯示，2組治療后糖脂代謝指標(biāo)均得到有效改善，且研究組改善效果更佳，可能是由于達(dá)格列凈、α-硫辛酸均具有較好的降糖、降脂效果所致。本結(jié)果提示α-硫辛酸聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM可有效減少肥胖、腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這可能與機(jī)體氧化應(yīng)激得到有效控制，進(jìn)而減少組織損傷有關(guān)[21]。吳嵐等[22]研究結(jié)果證實(shí)，糖尿病大鼠經(jīng)抑制氧化應(yīng)激和改善脂代謝類(lèi)的藥物干預(yù)治療后，其腎損傷可得到顯著緩解。另2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明聯(lián)合治療安全性較好。此外，受樣本量及研究時(shí)間所限，本研究存在樣本量小、未能觀察患者遠(yuǎn)期預(yù)后的缺陷，后續(xù)將進(jìn)一步深入分析。

綜上所述，α-硫辛酸聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM，可有效改善患者糖脂代謝、氧化應(yīng)激反應(yīng)，臨床療效較高，且安全可靠，減少肥胖、腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

李明：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)；門(mén)敏：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核；李楠：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改；王麗萍：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析