2型糖尿病腎病患者血清胎盤(pán)生長(zhǎng)因子水平及其影響因素分析

王愛(ài)雪，許珊珊，張麗英

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

2 型糖尿病腎病（type 2 diabetes nephropathy,T2DN）是糖尿病的微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要原因之一。胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（placental growth factor,PIGF）是一種炎癥因子，在慢性腎病患者中發(fā)現(xiàn)血清PIGF 水平與心血管疾病密切相關(guān)[1]。另外，高PIGF 水平被認(rèn)為是T2DN 患者心血管疾病發(fā)病率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]。但國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)PIGF水平與T2DN 的關(guān)系及相關(guān)因素的報(bào)道。本研究探討不同分期T2DN 患者PIGF 的水平變化及其影響因素，為T(mén)2DN 的診斷、治療提供新依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年5月于內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)腎活檢診斷為T(mén)2DN 的患者90 例。 其中，男性50 例，女性40 例；年齡45 ～82 歲，平均（65.21±15.35）歲；均為內(nèi)蒙古人，具有相似飲食習(xí)慣。納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病癥狀、隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L 或者餐后2 小時(shí)血糖（2 hour postprandial blood glucose,2 hPG）≥11.1 mmol/L 或空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）≥7.0 mmol/L；②符合美國(guó)腎臟病基金會(huì)制定腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南中關(guān)于糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)腎活檢病理檢查確認(rèn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性阻塞性肺疾病、急性心肌梗死、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病及惡性腫瘤等可導(dǎo)致血清PIGF 水平升高；②近1 個(gè)月發(fā)生過(guò)感染性疾?。虎勰I移植或近6 個(gè)月服用免疫抑制藥物；④糖尿病以外的繼發(fā)性腎臟疾??；⑤不配合治療。T2DN 嚴(yán)重程度根據(jù)尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates,UAER）進(jìn)行劃分，將T2DN 患者分為正常白蛋白尿組、早期糖尿病腎病組和臨床糖尿病腎病組，均為30 例。正常白蛋白尿組患者中男性16 例，女性14 例，UAER＜30 mg/24 h；早期糖尿病腎病組患者中男性17 例，女性13 例，UAER 30 ～300 mg/24 h；臨床糖尿病腎病組患者中男性17 例，女性13 例，UAER＞300 mg/24 h。選取同期內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院健康體檢者30 例作為對(duì)照組，經(jīng)血糖檢測(cè)，對(duì)照組餐后2 hPG＜7.8 mmol/L 或FBG＜6.1 mmol/L，并經(jīng)詳細(xì)體檢確定排除其他疾病和家族遺傳疾病者。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集和保存 各組在實(shí)驗(yàn)日之前禁食＞ 12 h，抽取空腹靜脈血2 份，均為2 ml，2 份血標(biāo)本分別置于抗凝試管中和普通試管中，普通試管中血液于室溫下以3 500 r/min 離心10 min，分離血清，置于-80℃待測(cè)。

1.2.2 體重指數(shù)（BMI） 收集研究對(duì)象的身高和體重?cái)?shù)據(jù)，并進(jìn)行記錄，BMI=體重/身高2。

1.2.3 PIGF 采用ELISA 法測(cè)定，試劑盒購(gòu)于美國(guó)Rapidbio 公司，均嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.2.4 臨床生化指標(biāo) 采用羅氏全自動(dòng)生化分析儀（瑞士羅氏有限公司）檢測(cè)血肌酐（serum creatinine,Scr）、血紅蛋白（Hemoglobin,Hb）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、 白蛋白（Albumin,Alb）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN） 和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP） 水平。

1.2.5 血糖和糖化血紅蛋白 采用羅氏血糖儀（瑞士羅氏有限公司）測(cè)定研究對(duì)象的FBG，并于進(jìn)餐后2 h 抽取靜脈血2 ml，檢測(cè)2 hPG，同時(shí)采用德國(guó)拜爾公司糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c,HbA1c）檢測(cè)儀檢測(cè)HbA1c。

1.2.6 UAER 收集研究對(duì)象全天24 h 尿液，記錄尿液總量，留取部分尿液送檢24 h 測(cè)定尿白蛋白含量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用方差分析，進(jìn)一步的兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)分析用Pearson 法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床資料比較

各組病程、FBG、2 hPG、TG、Scr、Hb、Alb、BUN、CRP、UAER 及HbA1c、PIGF 比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。正常白蛋白尿組、早期糖尿病腎病組和臨床糖尿病腎病組的FBG、2 hPG、BUN、CRP 和HbA1c 水平較對(duì)照組升高（P＜0.05）；早期糖尿病腎病組和臨床糖尿病腎病組的FBG、2 hPG、TG、Scr、Hb、BUN 和CRP 較正常白蛋白尿組升高（P＜0.05）；臨床糖尿病腎病組的FBG、2 hPG、Scr、BUN、CRP、UAER 和HbA1c 較早期糖尿病腎病組升高（P＜0.05）。各組血清PIGF水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。正常白蛋白尿組、早期糖尿病腎病組和臨床糖尿病腎病組的PIGF 水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。早期糖尿病腎病組血清PIGF 高于正常白蛋白尿組（P＜0.05），臨床糖尿病腎病組血清PIGF 高于早期糖尿病腎病組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 各組臨床資料比較 （n =30）

2.2 血清PIGF與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

血清PIGF 水平與患者病程、FBG、2 hPG、Scr、BUN、CRP、UAER 和HbA1c 呈正相關(guān)（r=0.433、0.372、0.374、0.722、0.384、0.301、0.861 和0.492，P=0.000、0.004、0.004、0.000、0.001、0.025、0.000和0.000），與Hb、Alb 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.639 和-0.353，P=0.000 和0.009）。

2.3 T2DN 患者血清PIGF 的多元線性回歸分析

以 病 程、FBG、2 hPG、Scr、BUN、CRP、UAER、HbA1c、Hb 和Alb 等為自變量，擬合多元線性回歸方程，采用逐步篩選法進(jìn)行回歸分析，最終進(jìn)入方程因素分別是Scr、FBG、UAER 和HbA1c，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)的絕對(duì)值大小，對(duì)血清PIGF 水平影響從大到小依次為HbA1c、UAER、FBG 及Scr（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 T2DN 患者血清PIGF 的多元線性回歸分析參數(shù)

3 討論

近年來(lái)，炎癥因子在T2DN 發(fā)生、發(fā)展中的作用已經(jīng)引起學(xué)者的關(guān)注[4]。PIGF 作為一種炎癥因子，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，可作為慢性腎臟疾病發(fā)展進(jìn)程的一個(gè)預(yù)測(cè)血清學(xué)指標(biāo)[1，5]。有研究發(fā)現(xiàn)，腎功能減退患者PIGF 水平升高，這可能與PIGF 能夠?qū)е履I小管內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激的增加有關(guān)[6-7]。雖然有研究證實(shí)I 型糖尿病合并腎病患者的PIGF 水平高于糖尿病患者，但是，目前對(duì)于血清PIGF 水平在T2DN 的變化及影響因素報(bào)道較少，因此需要進(jìn)一步探討。

本研究顯示，隨著腎臟損害程度不斷加重，患者PIFG 水平不斷升高，這表明PIFG 水平與T2DN 的發(fā)展有關(guān)。但是患者PIGF 水平在T2DN 發(fā)展過(guò)程中，到底是PIGF 水平代償性升高還是升高后加重T2DN的病情，目前對(duì)于這兩者的因果關(guān)系尚未明確，需進(jìn)一步探討。同時(shí)，有研究報(bào)道，隨著T2DN 腎臟損害程度不斷加重，尿液PIGF 水平也逐漸升高，因此本研究推測(cè)PIGF 水平的增高也與患者體內(nèi)循環(huán)中的PIGF增加有關(guān)[8]。

本研究顯示PIFG與FBG、HbA1c、Scr 和UAER等有關(guān)，這表明代謝控制狀況、炎癥因子、腎臟損害程度和病程對(duì)血清PIGF 水平有影響，可能患者體內(nèi)高血糖和受損腎臟引起紅細(xì)胞壽命縮短和微炎癥狀態(tài)出現(xiàn)，以致升高PIGF 的水平，這也與本研究結(jié)果中不同分期T2DN 患者PIGF 水平高于對(duì)照組一致。同時(shí)，PIGF 水平與CRP 呈正相關(guān)，這也提示PIGF 可能通過(guò)參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)促進(jìn)T2DN 的發(fā)展[2]。因此，PIGF在不同T2DN 分期中的升高過(guò)程同時(shí)還取決于患者的病程、Scr、Hb、Alb、BUN、CRP、UAER 和糖代謝控制狀態(tài)有關(guān)。但是，目前PIGF 水平與TG、TC 的相關(guān)性存在爭(zhēng)議，本研究發(fā)現(xiàn)T2DN 患者的PIGF 和TG、TC 無(wú)相關(guān)性，這與MATSUI 等[2]的研究結(jié)果慢性腎臟病患者PIGF 水平與TG、TC 呈無(wú)相關(guān)性相似。但是有研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者PIGF水平與TG 呈正相關(guān)，這可能與患者疾病狀況有關(guān)[9]。目前，PIGF 水平與脂代謝的相關(guān)性缺乏大量研究，需進(jìn)一步探討?；貧w分析結(jié)果也發(fā)現(xiàn)Scr、FBG、UAER和HbA1c 是PIGF 的獨(dú)立相關(guān)因素。這說(shuō)明PIGF 水平最具有相關(guān)性的是糖代謝指標(biāo)和腎臟功能狀況。

綜上所述，不同分期T2DN 患者PIGF 水平較正常人群均升高，并且臨床糖尿病腎病期患者PIGF 水平高于其他分期，PIGF 可能在促進(jìn)T2DN 發(fā)展中有重要作用，而這可能與其造成微炎癥狀態(tài)和內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致腎臟損害有關(guān)。而PIGF 水平與糖代謝控制狀態(tài)和腎臟病程密切相關(guān)，因此，通過(guò)早期診治和嚴(yán)格控制代謝指標(biāo)，有利于減緩T2DN 的發(fā)展。