達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素泵短期強(qiáng)化治療初診2型糖尿病高血糖的療效觀察

涂晶晶，唐建東，張維，張媛媛，王景紅，馬澤立

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院高新院區(qū) 內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450007）

胰島素泵即持續(xù)胰島素皮下輸注（continuous subcutaneous insulin infusion,CS Ⅱ）是采用人工智能控制胰島素輸注裝置，符合生理模式的胰島素給藥方式，已廣泛應(yīng)用于臨床[1]。胰島素強(qiáng)化治療是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）高血糖患者首選治療方法。達(dá)格列凈是鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2）抑制劑，通過(guò)減少腎小管對(duì)葡萄糖和鈉的重吸收，從而降低血糖[2]。本研究采用單用胰島素泵或達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素泵治療初診T2DM 高血糖患者，以觀察兩者療效的 差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2018年9月于鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院高新院區(qū)內(nèi)分泌科住院的T2DM 高血糖患者38 例。其中，男性21 例，女性17 例，年齡18 ～65 歲，病程0 ～1年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②未服用任何降糖藥物、降壓藥物；③糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c,HbA1c）≥9.0%或空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）≥11.1 mmol/L；④能夠利用血糖儀進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胰島素過(guò)敏者；②入院前3 個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重的急性并發(fā)癥（急性感染、糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)及糖尿病乳酸性酸中毒）；③有嚴(yán)重心、腎、肝及腦等重要臟器病變（要求血清肌酐正常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶較正常值上限高出2 倍以下，排除心力衰竭和/或不穩(wěn)定心絞痛或過(guò)去12 個(gè)月發(fā)生過(guò)心肌梗死，排除急性腦梗死、腦出血等急性腦血管病變）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均知情同意。

1.2 方法

納入患者均在入院后由營(yíng)養(yǎng)師給予糖尿病飲食指導(dǎo)，隨機(jī)分為單用美敦力712 胰島素泵治療患者作為對(duì)照組，胰島素泵聯(lián)合達(dá)格列凈治療患者作為實(shí)驗(yàn)組，各19 例。要求患者相對(duì)固定三餐時(shí)間、主食量和日常運(yùn)動(dòng)量；所有患者于入院第2 天行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test,OGTT）及胰島素釋放試驗(yàn)。胰島素泵中均使用門(mén)冬胰島素治療（丹麥諾和諾德公司），胰島素泵起始劑量按0.5 u/（kg·d），總量的50%作為基礎(chǔ)量，全天分為3 ～6 個(gè)時(shí)間段，50%為餐前大劑量，按4 ∶3 ∶3 的比例分配于三餐前。根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)值調(diào)整胰島素泵的劑量，血糖控制目標(biāo)：FBG 及餐前血糖、夜間血糖≥4.4 mmol/L 且＜ 6.0 mmol/L，餐 后2 h 血 糖（2-hour post-meal blood glucose,2 hPG）＜8.0 mmol/L，任何一點(diǎn)的血糖不低于3.9 mmol/L，＜3.9 mmol/L 認(rèn)定為低血糖。實(shí)驗(yàn)組除胰島素泵之外給予達(dá)格列凈10 mg（英國(guó)阿斯利康公司），口服，1 次/d。所有患者在佩戴胰島素泵后給予血糖監(jiān)測(cè)，7 次/d，即監(jiān)測(cè)三餐前后及夜間1 點(diǎn)血糖，7 次血糖中有6 次血糖在上述控制目標(biāo)范圍內(nèi)認(rèn)為血糖達(dá)標(biāo)，血糖達(dá)標(biāo)維持1 周后的第2 天停用胰島素泵，并再次復(fù)查OGTT 及胰島素釋放試驗(yàn)。

1.3 觀察指標(biāo)

一般指標(biāo)：血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，血糖初達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量，停泵時(shí)胰島素用量，住院總費(fèi)用，住院時(shí)間，低血糖發(fā)生次數(shù)，其他不良反應(yīng)（泌尿系感染、新發(fā)糖尿病酮癥），治療后停藥比例（停藥標(biāo)準(zhǔn)：僅靠飲食運(yùn)動(dòng)，不使用任何降糖藥物，F(xiàn)BG ≤7 mmol/L，2 hPG ≤10 mmol/L）。其他指標(biāo)：①Cederhol 的胰島素敏感性指數(shù)=平均葡萄糖清除率/Log 平均血清胰島素，平均葡萄糖清除率=OGTT 葡萄糖負(fù)荷量與2 h 后血糖池中糖量的差值/平均血糖；平均血糖=（G0+G30+G60+G120）/4；平均血清胰島素=（I0+I30+I60+I120）/ 4；OGTT 葡萄糖負(fù)荷量與2 h 后血糖池中糖量的差值=625+（G0-G120）×0.328×體重；②穩(wěn)態(tài)模型胰島素對(duì)抗指數(shù)（hameostasis modeall assessment of insulin resistance index,HOMA-IR）=FBG×Fins/22.5；③胰島素分泌指數(shù)=20×FINS/（FBG-3.5）；④早時(shí)相胰島素分泌指數(shù)=（I30-I0）/（G30-G0）；⑤胰島素二相分泌的OGTT 胰島素曲線下面積=（FINS+2×INS30+3×INS60+ 4×INS120+2×INS180）/4；⑥β 細(xì)胞功能評(píng)定指數(shù)=（FBG×FINS）/（G60+G30-2×FBG）；⑦將③、④、⑤及⑥各胰島β 細(xì)胞功能指標(biāo)分別除以HOMA-IR得到調(diào)整胰島素抵抗影響后的胰島β 細(xì)胞功能指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)和四分位數(shù)間距M（P25，P75）表示，比較用t檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者年齡、性別、文化程度、BMI、收縮壓（systolic blood pressure,SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）、FBG、HbA1c 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療后臨床指標(biāo)比較

兩組患者治療后血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、初次達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量及停泵時(shí)胰島素用量比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組均高于實(shí)驗(yàn)組。見(jiàn) 表2。

表l 兩組患者基線資料比較 （n =19）

表2 兩組患者治療后臨床指標(biāo)比較 （n =19）

2.3 兩組患者胰島素泵強(qiáng)化治療前后各胰島功能指標(biāo)比較

治療后，兩組患者Cederholm 胰島素敏感性指數(shù)、HOMA-IR、胰島素分泌指數(shù)、早時(shí)相胰島素分泌指數(shù)、胰島素二相分泌的OGTT 胰島素曲線下面積、β細(xì)胞功能評(píng)定指數(shù)、β 細(xì)胞功能評(píng)定指數(shù)/HOMAIR、早時(shí)相胰島素分泌指數(shù)/HOMA-IR、胰島素二相分泌的OGTT 胰島素曲線下面積/HOMA-IR 及β 細(xì)胞功能評(píng)定指數(shù)/HOMA-IR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.187、-0.101、0.181、0.197、-0.099、0.077、0.117、-0.131、0.100 和-0.110，P=0.983、0.890、0.740、0.930、0.970、0.971、0.890、0.947、0.920 和0.950）。對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組胰島素泵強(qiáng)化治療前后各胰島功能指標(biāo)組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組治療后HOMA-IR 較治療前下降（P＜0.05），同時(shí)，Cederholm 的胰島素敏感性指數(shù)、胰島素分泌指數(shù)、早時(shí)相胰島素分泌指數(shù)、胰島素二相分泌的OGTT 胰島素曲線下面積、β 細(xì)胞功能評(píng)定指數(shù)、胰島素分泌指數(shù)/HOMA-IR、早時(shí)相胰島素分泌指數(shù)/HOMA-IR、胰島素二相分泌的OGTT 胰島素曲線下面積/HOMA-IR 及β 細(xì)胞功能評(píng)定指數(shù)/HOMA-IR較治療前升高（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者胰島素泵強(qiáng)化治療前后各胰島功能指標(biāo)比較 [n =19，M（P25，P75）]

3 討論

CS Ⅱ是符合生理模式的胰島素給藥方式，既可提供基礎(chǔ)胰島素分泌，又可模擬餐后胰島素增加來(lái)控制血糖，并能減少血糖波動(dòng)[1]。對(duì)于T2DM 高血糖患者，使用CS Ⅱ可使大部分患者獲得一定時(shí)間病情緩解[3]。

腎臟葡萄糖重吸收主要通過(guò)SGLT2 來(lái)實(shí)現(xiàn)[4]。達(dá)格列凈是SGLT-2 抑制劑，通過(guò)減少腎小管對(duì)葡萄糖和鈉的重吸收，以降低血糖[2]。這種降糖與胰島素分泌和組織對(duì)胰島素敏感性無(wú)關(guān)，因而可以和胰島素、其他口服藥物聯(lián)合使用[5]。達(dá)格列凈不僅降低血糖、還可減輕體重，減少腰圍及改善多種代謝指標(biāo)，從而降低T2DM 心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。

本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素泵能有效控制初診T2DM 高血糖，達(dá)標(biāo)時(shí)間、達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素劑量及強(qiáng)化治療后胰島素劑量均優(yōu)于單用胰島素泵，胰島素總劑量減少約20%左右。達(dá)格列凈通過(guò)尿液排糖，極少發(fā)生低血糖事件[8]。與胰島素泵聯(lián)合治療效果好，顯示出不同機(jī)制降糖藥物的協(xié)同效應(yīng)，在加用達(dá)格列凈后胰島素基礎(chǔ)量下降50%，總體不良事件（低血糖、泌尿生殖感染）與安慰劑相似，且未發(fā)生嚴(yán)重低血糖，這與WILDING 等[9]研究相似。

兩組住院費(fèi)用、住院時(shí)間、及治療后的停藥比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與應(yīng)用時(shí)間短有關(guān)，短時(shí)間內(nèi)達(dá)格列凈對(duì)解除高糖毒性有益。

此外，本研究采用Cederholm 的胰島素敏感性指數(shù)、HOMA-IR 反映胰島素抵抗、胰島素分泌指數(shù)、早時(shí)相胰島素分泌指數(shù)、胰島素二相分泌的OGTT胰島素曲線下面積及β 細(xì)胞功能評(píng)定指數(shù)反映胰島β 細(xì)胞功能，為了避免胰島素抵抗影響，指標(biāo)均除以HOMA-IR 來(lái)反映胰島β 細(xì)胞功能。發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后HOMA-IR 較治療前下降，胰島素分泌指數(shù)、早時(shí)相胰島素分泌指數(shù)、胰島素二相分泌的OGTT 胰島素曲線下面積、β 細(xì)胞功能評(píng)定指數(shù)、胰島素分泌指數(shù)/HOMA-IR、早時(shí)相胰島素分泌指數(shù)/HOMAIR、胰島素二相分泌的OGTT 胰島素曲線下面積/HOMA-IR、胰島素分泌指數(shù)/HOMA-IR 較治療前均升高。本研究綜合目前國(guó)內(nèi)外較為權(quán)威的臨床指標(biāo)來(lái)全面評(píng)估胰島素敏感性及胰島β 細(xì)胞功能，在調(diào)整胰島素抵抗的影響后結(jié)果不變，進(jìn)一步證實(shí)早期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)初診T2DM 患者胰島β 細(xì)胞功能的全方位改善。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素泵治療初診T2DM 高血糖患者，在達(dá)標(biāo)時(shí)間，達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素總劑量及強(qiáng)化治療后胰島素用量方面可獲益，并改善的患者的胰島功能，增強(qiáng)胰島素敏感性。對(duì)于初診的T2DM 高血糖患者，達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素泵治療不失為一個(gè)比較好的治療方法。