米氮平聯(lián)合芬太尼透皮貼治療癌痛伴抑郁狀態(tài)的臨床療效*

洪濤，姚鵬

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 疼痛科，遼寧 沈陽 110004）

關(guān)鍵字： 腫瘤；抑郁癥；疼痛

癌癥患者經(jīng)歷長期慢性疼痛及夜間突發(fā)性疼痛的折磨，導(dǎo)致情緒低落，夜間有效睡眠時(shí)間顯著減少。據(jù)統(tǒng)計(jì)，58%癌癥患者存在不同程度的抑郁狀態(tài)，其中約68%患者正經(jīng)歷癌性疼痛[1]。芬太尼透皮貼經(jīng)皮膚吸收，可產(chǎn)生穩(wěn)定釋放的阿片類藥物濃度，鎮(zhèn)痛效果顯著且惡心、嘔吐出現(xiàn)率低[2]。米氮平是去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物，除抗抑郁作用之外，可以促進(jìn)患者睡眠，增加患者體重及飲食量，抑制惡心嘔吐出現(xiàn)的概率。本文采用米氮平聯(lián)合芬太尼透皮貼治療癌痛伴抑郁狀態(tài)患者，并與單用芬太尼透皮貼治療進(jìn)行比較，全面評(píng)估其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般材料

選取2017年1月—2018年1月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院疼痛科收治100 例抑郁狀態(tài)癌性疼痛患者作為研究對(duì)象，均由本院心理科門診醫(yī)生協(xié)助診斷?；颊唠S機(jī)分成治療組46 例，對(duì)照組50 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①由心理科醫(yī)生確定為抑郁狀態(tài)的癌痛患者；②出現(xiàn)劇烈疼痛時(shí)間＞2 個(gè)月；③入組前24 h 使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛，平均疼痛數(shù)字評(píng)分法（numerical rating scale,NRS）評(píng)分≥5 分；④年齡＜18 歲，可配合完成各項(xiàng)評(píng)分；⑤入組前無惡心、嘔吐、頭暈、便秘及尿潴留等情況；⑥無阿片類藥物過敏及濫用。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②肝、腎功能異常；③合并嚴(yán)重心衰、呼衰或其他嚴(yán)重疾病者；④入組前接受過抗抑郁治療或心理治療者；⑤曾患有抑郁狀態(tài)及器質(zhì)性精神障礙。本研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

使用阿片類藥物包括鹽酸嗎啡片、鹽酸羥考酮緩釋片及芬太尼透皮帖等控制疼痛者，入組后使用芬太尼透皮貼更替所有患者使用的阿片類藥物。鎮(zhèn)痛藥量變化：芬太尼透皮貼（西安楊森制藥公司）每72 h 更換，使用方法及劑量按說明書進(jìn)行，治療前初始劑量滴定或更替選擇25μg/h 劑型（相當(dāng)于60 mg/d 口服嗎啡標(biāo)準(zhǔn)）。根據(jù)患者疼痛NRS 評(píng)分更改劑量，NRS 評(píng)分＞ 4 分，增加1/4 劑量；突發(fā)性疼痛次數(shù)＞3 次，劑量增加的幅度為25μg/h。NRS 評(píng)分＜3 分，減少1/4 劑量，如NRS 評(píng)分＞4 分，恢復(fù)原鎮(zhèn)痛劑量。突發(fā)性疼痛時(shí)臨時(shí)給予相當(dāng)于25%～100%芬太尼透皮貼劑量的鹽酸嗎啡片鎮(zhèn)痛治療。如NRS 評(píng)分≥7 分，給予原劑量100%的鹽酸嗎啡片；如NRS 評(píng)分≥4 分，給予原劑量100%的鹽酸嗎啡片進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療。

治療組給予芬太尼透皮貼聯(lián)合米氮平7.5 mg，睡前口服，1 次/d，第4 天米氮平增加至15 mg；對(duì)照組僅給予芬太尼透皮貼鎮(zhèn)痛治療。

1.3 療效判斷

患者用NRS 評(píng)分來描述疼痛強(qiáng)度，0 ～10 共11 個(gè) 點(diǎn)，0 為無痛，10 為最劇烈的疼痛，中間表示不同程度的疼痛?；颊吒鶕?jù)自我感覺在橫線上選擇一點(diǎn)表示疼痛強(qiáng)度。記錄兩組患者治療前、治療后第1 周及1個(gè)月時(shí)的NRS 評(píng)分。

記錄兩組治療前、治療后第1 周及1 個(gè)月時(shí)芬太尼透皮貼劑量及嗎啡補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥物劑量的變化。觀察兩組藥物使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、呼吸困難、皮膚瘙癢、尿潴留、口干及心血管不良反應(yīng)等。

采用漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale,HAMD）評(píng)估兩組患者抑郁程度及經(jīng)藥物治療后抑郁癥狀改善情況，滿分17 分?？偡帧? 分為正常；8 ～17 分可能輕度抑郁癥；18 ～24 分可能中度抑郁癥；≥25 分可能重度抑郁。由本院心理科醫(yī)師分別于治療前及治療后1 個(gè)月進(jìn)行評(píng)分并記錄分值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）或構(gòu)成比表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者NRS 評(píng)分比較

治療組患者治療前、1 周及治療后1 個(gè)月的NRS評(píng)分分別為（6.33±1.70）、（2.41±0.80）和（2.24±0.71）分，對(duì)照組患者分別為（6.48±1.20）、（2.46±0.95）和（2.56±0.70）分，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的NRS 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=440.824，P=0.000）；②兩組患者NRS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.956，P=0.165）；③兩組患者NRS 評(píng)分變化趨勢比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.397，P=0.638）。

表1 兩組患者一般資料比較

2.3 兩組患者芬太尼透皮貼需求劑量變化比較

治療組患者治療前、治療后1 周及1 個(gè)月的芬太尼透皮貼需求劑量分別為（14.97±7.75）、（13.56±7.51）和（12.46±7.56）μg，對(duì)照組患者分 別 為（12.46±7.56）、（15.25±7.50）和（15.29± 6.78）μg，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的芬太尼透皮貼需求劑量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.018，P=0.145）；②兩組患者芬太尼透皮貼需求劑量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.102，P=0.297），治療組與對(duì)照組的芬太尼透皮貼需求劑量相似；③兩組患者芬太尼透皮貼需求劑量變化趨勢比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.032，P=0.028），治療組呈現(xiàn)逐步降低趨勢，對(duì)照組需求劑量有所增加。

2.4 兩組患者突發(fā)痛嗎啡需求劑量比較

治療組患者治療前、治療后1 周及1 個(gè)月的突發(fā)痛嗎啡需求劑量分別為（106.09±42.24）、（81.52± 41.84）和（75.22±47.60）mg，對(duì)照組分別為（98.00± 46.11）、（92.40±47.75）和（103.60±55.58）mg，采用 重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的突發(fā)痛嗎啡需求劑量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.324，P=0.000）；②兩組患者突發(fā)痛嗎啡需求劑量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.652，P=0.202），治療組與對(duì)照組的突發(fā)痛嗎啡需求劑量相似；③兩組患者突發(fā)痛嗎啡需求劑量變化趨勢比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.028，P=0.001），治療組的需求劑量呈逐步降低趨勢，而對(duì)照組需求劑量治療后1 周時(shí)先降低在治療1 個(gè)月后出現(xiàn)反彈。

2.5 兩組患者HAMD 評(píng)分比較

治療組患者治療前及治療后1 個(gè)月的HAMD 評(píng)分分別為（21.61±2.82）和（11.17±2.47）分，對(duì)照組患者分別為（22.10±2.55）和（13.26±3.18）分。兩組患者治療前HAMD 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.845，P=0.401），具有可比性。兩組患者治療后1個(gè)月后HAND 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.457，P=0.001）。治療組、對(duì)照組治療前與治療后1 個(gè)月組內(nèi)HAMD 評(píng)分組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=27.371和16.561，均P=0.000）。

2.6 兩組患者并發(fā)癥及不良反應(yīng)情況

兩組患者在治療的2 周內(nèi)，出現(xiàn)不同類型不良反應(yīng)。治療組中出現(xiàn)4 例體重增加（8.69%）、9 例嗜睡（19.57%）、4 例頭暈（8.69%）、1 例口干（2.17%）和1 例心動(dòng)過速（2.17%）。對(duì)照組中出現(xiàn)10 例惡心嘔吐（20%）、7 例頭暈頭迷（14%）、2 例嗜睡（4%）、3 例瘙癢（6%）、2 例尿潴留（4%）和8 例便秘（16%）。以上不良反應(yīng)程度較輕，逐漸耐受，對(duì)照組減少芬太尼透皮貼劑劑量或?qū)ΠY通便治療后便秘好轉(zhuǎn)。

3 討論

本研究對(duì)芬太尼透皮貼聯(lián)合米氮平治療癌性疼痛伴抑郁患者進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果顯示，米氮平可以減少癌痛患者需要芬太尼透皮貼及突發(fā)痛嗎啡劑量，改善患者抑郁程度，且減少惡心嘔吐、便秘發(fā)生 概率。

惡性腫瘤相關(guān)性抑郁是惡性腫瘤診斷、治療及其合并癥等導(dǎo)致患者失去個(gè)人精神常態(tài)的病理性情緒反應(yīng)。其發(fā)病率高達(dá)19%～36.3%[3-4]，其中以口咽部腫瘤及胰腺腫瘤患者為著,與腫瘤細(xì)胞類型相關(guān)性較 小[4]。年輕女性、單身及教育程度均與抑郁狀態(tài)的發(fā)生相關(guān)，而高齡、男性及情緒樂觀可以降低抑郁狀態(tài)的發(fā)生率[5-7]?；颊卟恢啦∏?，且認(rèn)為疾病診治有效可以降低抑郁狀態(tài)的發(fā)生率。抑郁的主要病理改變?yōu)橹袠袉伟奉惿窠?jīng)遞質(zhì)，特別是去甲腎上腺素和5-羥色胺的功能減低，并出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌異常。惡性腫瘤與抑郁障礙均會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)改變，如下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)和下丘腦-垂體-甲狀腺軸不足等，從而影響免疫細(xì)胞的活性，引起腫瘤發(fā)生和進(jìn)展[8]。米氮平的藥物作用機(jī)制為增加突觸間隙內(nèi)去甲腎上腺素及5-羥色胺濃度，增加去甲腎上腺素能遞質(zhì)系統(tǒng)及5-羥色胺神經(jīng)元的放電和傳導(dǎo)。其抗抑郁作用與阿米替林、氟西汀及文拉法辛相似[9]。因?yàn)樘禺愋缘刈钄嗔?-HT2 和5-HT3，避免了抗抑郁藥物常見的副反應(yīng)，如失眠、焦慮、激越、性功能障礙和胃腸道癥狀[10]。

本研究中患者使用米氮平1 周后NRS 評(píng)分、芬太尼透皮貼劑量及突發(fā)痛嗎啡劑量較入組前略有下降，1 個(gè)月后較對(duì)照組取得更好的鎮(zhèn)痛效果，且鎮(zhèn)痛藥物需要量逐漸下降。對(duì)照組通過重復(fù)增加芬太尼或嗎啡的藥物劑量取得鎮(zhèn)痛，而治療組通過改善患者抑郁焦慮及睡眠狀態(tài)而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的[11]。經(jīng)長時(shí)間觀察，兩組NRS 評(píng)分均為下降趨勢，鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，但是治療組嗎啡爆發(fā)痛需求劑量及HAMD 評(píng)分顯著下降，抑郁程度得到更好的緩解，其中HAMD 評(píng)分下降50%的患者比例為60.8%，而對(duì)照組僅為33.33%。由此證明，單純使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療僅可部分改善患者抑郁狀態(tài)。米氮平協(xié)同鎮(zhèn)痛的機(jī)制推斷為：①減少海馬中Caspase-3 蛋白，增加Bcl-2 蛋白表達(dá)，抑制神經(jīng)凋亡，改善學(xué)習(xí)記憶能力[12]；②增加總睡眠時(shí)間、提高睡眠效率、減少睡眠中清醒時(shí)間、增加深睡眠比例；③阻斷H1 受體及5-HT2c 受體，使患者飲食量及體重增加，可彌補(bǔ)患者因癌痛而引起的身體消耗，增強(qiáng)患者的治療信心，提高患者醫(yī)囑依從性。

本研究中對(duì)照組因不斷增加阿片類藥物劑量，不良反應(yīng)以嘔心嘔吐、便秘及頭暈頭迷的出現(xiàn)概率最高，通過對(duì)癥使用抑制嘔吐、通便治療后癥狀得到有效控制。治療組中因使用小劑量米氮平，顯著減少了阿片類藥物的攝入量，惡心嘔吐出現(xiàn)概率明顯下降，這與米氮平能特異性阻斷5-HT3 受體抑制嘔吐有關(guān)[13]。米氮平常見的不良反應(yīng)為嗜睡及頭暈頭迷，通常見于服藥后第1 天，連續(xù)服用2 周后癥狀逐漸緩解，長期使用與對(duì)照組無明顯差異[14]。

有國外報(bào)道，米氮平可增量至45 mg 但對(duì)于亞裔患者改善睡眠障礙及惡心嘔吐的推薦有效劑量＞ 30 mg[15]。患者在早期易出現(xiàn)困倦、嗜睡等臨床癥狀，且15 或30 mg 均能顯著改善癌癥患者體重、情緒、睡眠及惡心嘔吐等相關(guān)臨床癥狀，但是30 mg 較15 mg 未見明顯優(yōu)勢，且會(huì)出現(xiàn)患者不能耐受副反應(yīng)而退出試驗(yàn)的報(bào)道[16]。所以本試驗(yàn)選擇米氮平15 mg作為觀察指標(biāo)，未按照說明書繼續(xù)加量觀察。米氮平能有效延遲腫瘤細(xì)胞的增長，具有抗腫瘤特性，但是這一理論目前仍存在爭議[17]。

綜上所述，米氮平作為抗抑郁藥物，可以協(xié)助鎮(zhèn)痛，減少阿片類藥物需求量，延緩阿片類藥物耐藥性的出現(xiàn)。另外，米氮平可以改善患者厭食、惡心嘔吐、睡眠障礙及體重減輕等臨床癥狀，提高患者滿意度及依從性，建立患者自信心，減少自殺發(fā)生率，值得臨床推廣使用。