桉檸蒎腸溶軟膠囊聯(lián)合痰熱清注射液治療痰濁壅塞型AECOPD患者的可行性

李青林 姚漢玲 葉菲 胡玉海 孫翔 盧娜

(武漢市漢口醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 武漢 430012)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常見的呼吸內(nèi)科疾病，其治療目標(biāo)主要為緩解臨床癥狀，改善肺功能和生活質(zhì)量〔1〕。但很多原因可導(dǎo)致CODP進(jìn)入急性加重期，即AECOPD。經(jīng)臨床證實(shí)，AECOPD患者呼吸困難明顯加重，為有效緩解病情需及時(shí)調(diào)整用藥方案〔2〕。桉檸蒎腸溶軟膠囊(切諾)是常見的黏液溶解性祛痰藥物，適用于肺炎、支氣管擴(kuò)張、鼻竇炎和COPD等患者〔3〕。痰熱清注射液具有清熱解毒的藥理作用，在避免抗菌藥物濫用和咳嗽反復(fù)發(fā)作中具有重要作用。本文探討切諾聯(lián)合痰熱清注射液治療痰濁壅塞型AECOPD患者的可行性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2017年1月至2018年6月武漢市漢口醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院部收治的痰濁壅塞型AECOPD患者138例，年齡46～78歲，病程1～12年，采用隨機(jī)數(shù)字表法(制作不透明的隨機(jī)分組信封，順序號(hào)貼于信封外，隨機(jī)號(hào)和組別貼于信封內(nèi)，實(shí)現(xiàn)分配隨機(jī))分為研究組(n=70)和對(duì)照組(n=68)，兩組性別、年齡、病程、急性發(fā)作次數(shù)、吸煙指數(shù)與合并疾病等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)武漢市漢口醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 全部患者符合AECOPD診治專家組制定的AECOPD診治中國(guó)專家共識(shí)(2014年修訂版)關(guān)于AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕，即具有COPD病史，伴有急性加重癥狀，第1秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)<80%，第1秒用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%，中醫(yī)辨證屬痰濁壅塞型，年齡<80歲，患者及其家屬同意參加本研究并簽署知情同意書和倫理志愿書。

表1 兩組一般資料比較

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)〔5〕具有藥物過敏史和胸部手術(shù)史，臨床資料不完整，妊娠、哺乳期婦女，合并心肝腎功能障礙，惡性腫瘤，胸腔積液，廣泛性胸膜粘連，肺大泡，肺纖維化，肺膿腫，肺結(jié)核，支氣管哮喘，限制性通氣障礙，自身免疫性疾病，嚴(yán)重感染性疾病，嚴(yán)重消化、血液系統(tǒng)疾病和精神性疾病等患者。

1.3方法

1.3.1治療方法 全部患者常規(guī)采用吸氧、平喘解痙、鎮(zhèn)咳化痰、抗感染、維持電解質(zhì)酸堿平衡和對(duì)癥支持等治療。采用鼻導(dǎo)管低流量吸氧，2 L/min；氨茶堿片(商品名：力生，生產(chǎn)企業(yè)：天津力生制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020118，規(guī)格：0.1 g/片，產(chǎn)品批號(hào)：20160518)0.1 g/次，3次/d；沙美特羅替卡松粉吸入劑(商品名：舒利迭，生產(chǎn)企業(yè)：Glaxo Wellcome Production，批準(zhǔn)文號(hào)：H20150324，規(guī)格：50 μg/500 μg，產(chǎn)品批號(hào)：20160317) 1吸/次，2次/d；注射用頭孢他啶2 g(生產(chǎn)企業(yè)：海南海靈化學(xué)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20023524，規(guī)格：1.0 g/支，產(chǎn)品批號(hào)：1611153)+生理鹽水100 ml，2次/d，靜脈滴注。對(duì)照組采用切諾單獨(dú)藥物治療，用法：切諾(通用名：桉檸蒎腸溶軟膠囊，生產(chǎn)企業(yè)：北京九和藥業(yè)公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20070006，規(guī)格：0.3 g/粒，產(chǎn)品批號(hào)：20161118)0.3 g/次，3次/d，囑咐患者于餐前0.5 h用涼開水送服，忌用熱開水，不可嚼破或打開膠囊外皮后口服。研究組采用切諾與痰熱清注射液聯(lián)合治療，用法：切諾用法用量同對(duì)照組，痰熱清注射液(生產(chǎn)企業(yè)：上海凱寶藥業(yè)公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030054，規(guī)格：10 ml/支，產(chǎn)品批號(hào)：20160925)20 ml+生理鹽水250 ml，1次/d，靜脈滴注。兩組患者均治療10 d。治療期間忌辛辣刺激類食物，囑清淡飲食和戒酒戒煙，注意不采用其他黏液溶解性祛痰藥物。

1.3.2檢查方法 ①肺功能指標(biāo)：治療前、后采用肺功能儀(Master Screen,德國(guó)Jaeger公司)檢測(cè)FEV1、FVC，計(jì)算FEV1/FVC，要求FEV1及FVC重復(fù)測(cè)定≥3次，每次檢測(cè)結(jié)果的偏差值<0.15 L。②炎癥指標(biāo)：治療前、后清晨采集空腹外周靜脈血5 ml，采用低溫離心機(jī)(Sorvall Biofuge Stratos,Thermo公司)3 000 r/min離心20 min后取血清標(biāo)本，采用電化學(xué)發(fā)光儀(Cobase 601，瑞士羅氏公司)經(jīng)電化學(xué)發(fā)光法(ECLIA)測(cè)定血清降鈣素原(PCT)、腫瘤壞死因子(TNF)-α和細(xì)胞間黏附因子(ICAM)-1，試劑盒均由瑞士羅氏公司提供。③免疫指標(biāo)：采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0軟件，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床指標(biāo)比較 研究組肺部啰音消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間和咳痰消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床指標(biāo)比較

2.2兩組肺功能指標(biāo)的比較 治療前，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標(biāo)較治療前明顯升高(P<0.05)，且研究組上述指標(biāo)較對(duì)照組也明顯升高(P<0.05)，見表3。

2.3兩組炎癥指標(biāo)比較 治療前，兩組PCT、TNF-α、ICAM-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標(biāo)較治療前明顯降低(P<0.05)，且研究組上述指標(biāo)較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，見表4。

2.4兩組免疫指標(biāo)比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標(biāo)較均治療前明顯升高(P<0.05)，且研究組上述指標(biāo)較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)，見表5。

表3 兩組肺功能指標(biāo)比較

與對(duì)照組比較:1)P<0.05；下表同

表4 兩組炎癥指標(biāo)比較

表5 兩組免疫指標(biāo)比較

2.5兩組藥物安全性比較 兩組藥物不良反應(yīng)主要包括食欲降低、頭痛、惡心嘔吐和腹痛，研究組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為 8.57%(6/70)，對(duì)照組為7.35%(5/68)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.070，P=0.792)。

3 討 論

AECOPD由于痰液較多、黏稠且不易咳出而導(dǎo)致呼吸困難加重，甚至導(dǎo)致肺心病，若不及時(shí)治療則可能導(dǎo)致病情加重，嚴(yán)重威脅生命安全。切諾主要包括75 mg檸檬烯、75 mg桉油精和20 mg α-蒎烯等，具有解痙、祛痰、抗感染和鎮(zhèn)咳等藥理作用，通過刺激纖毛運(yùn)動(dòng)，提高氣道腺體分泌和纖毛清除能力，進(jìn)而改善肺功能〔6〕。COPD歸屬中醫(yī)“咳嗽”、“喘病”、“肺脹”等范疇，AECOPD主要以咳嗽咳痰、喘氣和發(fā)熱為主要臨床癥狀，與中醫(yī)學(xué)痰濁壅塞型的癥候相似〔7〕。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為痰濁壅塞型AECOPD主要采用疏散表邪、止咳化痰等中藥方劑治療。痰熱清注射液由金銀花、連翹、熊膽粉、山羊角和黃芩等中藥組成，其中金銀花、連翹具有宣肺化痰、解毒清熱等藥理作用；熊膽粉、山羊角具有化痰解痙、鎮(zhèn)靜清熱、熄風(fēng)平肝等藥理作用；黃芩具有解毒瀉火、燥濕清熱、化痰宣肺等藥理作用，諸藥合用共奏鎮(zhèn)靜化痰、解毒清熱等藥理作用?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，痰熱清注射液具有解痙止咳、化痰清熱、宣肺解毒等作用〔8〕。本研究結(jié)果顯示，切諾聯(lián)合痰熱清注射液可有效安全應(yīng)用于痰濁壅塞型AECOPD患者，有利于改善肺功能、緩解炎癥程度，提高免疫功能。大量文獻(xiàn)證實(shí)，痰熱清注射液有利于明顯改善痰濁壅塞型AECOPD患者肺功能〔9〕，但加用痰熱清注射液是否有利于改善炎癥狀況和免疫功能尚有待研究。

COPD的急性加重往往與病原微生物感染具有緊密的關(guān)系，病原微生物感染后導(dǎo)致機(jī)體分泌炎癥因子，進(jìn)而導(dǎo)致臨床癥狀和病情程度加重。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，PCT可作為炎癥蛋白而廣泛應(yīng)用于臨床，當(dāng)機(jī)體發(fā)生真菌感染和細(xì)菌感染時(shí)血清PCT水平明顯升高，有利于AECOPD病情程度和療效的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)〔10〕。ICAM-1和氣道細(xì)胞外基質(zhì)相互作用可促進(jìn)氣道壁細(xì)胞外基質(zhì)降解，促進(jìn)炎癥細(xì)胞分泌而加重炎癥狀況〔11〕。因此，PCT、TNF-α、ICAM-1是AECOPD患者常用的炎癥指標(biāo)。本研究以上述指標(biāo)作為痰濁壅塞型AECOPD患者炎癥改變的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，切諾、痰熱清注射液聯(lián)合治療后患者上述指標(biāo)較治療前和切諾單獨(dú)藥物治療明顯改善。夏進(jìn)等〔12〕研究顯示，痰熱清注射液中的連翹、金銀花可有效減少病原微生物，而黃芩具有抗炎作用，諸藥合用共奏抗炎抑菌的作用。筆者認(rèn)為：痰熱清注射液通過發(fā)揮清熱解毒的作用而明顯緩解炎癥程度，其與切諾自身的抗感染發(fā)揮協(xié)同作用，兩者聯(lián)合可有利于明顯降低AECOPD患者的炎癥程度，使患者在改善臨床療效中獲益，證實(shí)切諾聯(lián)合痰熱清注射液可有效應(yīng)用于AECOPD患者的治療機(jī)制與炎癥介質(zhì)具有緊密的關(guān)系。COPD的反復(fù)發(fā)作常與免疫功能低下具有緊密的關(guān)系。T細(xì)胞是機(jī)體主要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，CD3+T細(xì)胞是T細(xì)胞總數(shù)，CD4+/CD8+提示輔助性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)平衡〔13,14〕。因此，本研究主要以CD3+、CD4+、CD8+作為免疫指標(biāo)，研究結(jié)果顯示，痰熱清注射液可明顯改善免疫功能。筆者認(rèn)為：其可能與黃芩具有的抗過敏反應(yīng)有一定的關(guān)系，亦可能與諸藥合用提高機(jī)體防御能力具有一定的關(guān)系。

目前，中藥注射劑的安全性備受臨床醫(yī)師的重視〔15〕。本研究結(jié)果顯示，切諾與痰熱清注射液聯(lián)合治療與切諾單獨(dú)治療，患者藥物不良反應(yīng)情況比較無顯著性差異。可見痰熱清注射液不但可有效應(yīng)用于痰濁壅塞型AECOPD患者，且不會(huì)增加藥物副反應(yīng)，證實(shí)該藥可安全應(yīng)用于臨床治療。

綜上所述，切諾聯(lián)合痰熱清注射液可有效安全應(yīng)用于痰濁壅塞型AECOPD患者的治療中，有利于改善肺功能，緩解炎癥反應(yīng)和提高免疫功能。