重型β-地中海貧血患者鐵過(guò)載及心功能評(píng)估方法的研究進(jìn)展▲

劉曉麗 易容松 韓 詠 雷先強(qiáng) 張 晶

(廣西柳州市婦幼保健院兒內(nèi)科，柳州市 545000，電子郵箱：312880826@qq.com)

【提要】 重型β-地中海貧血患者往往依賴反復(fù)輸血治療以糾正嚴(yán)重貧血，若長(zhǎng)期輸血卻未行規(guī)范、充分的去鐵治療，機(jī)體將不可避免出現(xiàn)鐵過(guò)載。鐵過(guò)載對(duì)心臟的損害尤為突出。本文主要對(duì)重型β-地中海貧血患者的鐵過(guò)載及心功能評(píng)估方法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

地中海貧血是一種基因遺傳性溶血性貧血疾病。在我國(guó)，發(fā)病人群多集中在廣西、廣州、福建等省以及周邊地區(qū)。其中重型β-地中海貧血(β-thalassemia major，β-TM)患者往往依賴反復(fù)輸血治療以糾正嚴(yán)重貧血，從而改善生活質(zhì)量和提高存活率[1]。但患者若長(zhǎng)期輸血卻未行規(guī)范、充分的去鐵治療，受鐵吸收、鐵代謝、輸血間期、輸血強(qiáng)度、骨髓對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(non-transferrin-bound iron，NTBI)的有效利用等多因素影響，機(jī)體將不可避免出現(xiàn)鐵過(guò)載。隨著機(jī)體鐵負(fù)荷逐漸加重，可進(jìn)一步出現(xiàn)鐵沉積于組織臟器如心臟、肝臟、胰腺、腦垂體等。研究表明，單純輸血而沒(méi)有接受去鐵治療的重癥地貧患兒，平均在10歲左右死亡；若輸血的同時(shí)進(jìn)行不規(guī)范的去鐵治療，則其生存時(shí)間一般不超過(guò)20歲[2-3]。

鐵過(guò)載對(duì)心臟的損害尤為突出，會(huì)引起心肌病、肺動(dòng)脈高血壓、心力衰竭、心律失常、心包炎等心臟并發(fā)癥[4]。心力衰竭、嚴(yán)重心律失常是心臟鐵過(guò)載最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致β-TM患者死亡的最主要原因[5-6]，一旦出現(xiàn)上述并發(fā)癥，β-TM患者總生存時(shí)間一般短于1年[7]。有研究表明，心臟鐵過(guò)載導(dǎo)致死亡的地中海貧血患者約占70%[8]。如能及早積極干預(yù)，鐵沉積導(dǎo)致的早期心肌病尚可逆轉(zhuǎn)[9]。但心臟鐵過(guò)載的早期可無(wú)任何癥狀，即使伴有臨床表現(xiàn)也多無(wú)特異性。若一旦進(jìn)展至心功能不全，則提示患者處于疾病晚期，預(yù)后較差[10]。因此，臨床診治β-TM患者的同時(shí)，必須強(qiáng)調(diào)對(duì)早期心臟鐵過(guò)載的精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)，以便及早進(jìn)行治療以預(yù)防心臟鐵過(guò)載的加劇。臨床上，早期篩查心臟鐵過(guò)載首先需要對(duì)體內(nèi)鐵負(fù)荷、心臟鐵過(guò)載進(jìn)行定量精準(zhǔn)評(píng)估及有效動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，這對(duì)于去鐵治療方案及時(shí)機(jī)的選擇、治療效果的評(píng)價(jià)均具有重要臨床意義。本文主要對(duì)β-TM患者的鐵過(guò)載及心功能評(píng)估方法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 鐵過(guò)載的檢測(cè)

機(jī)體鐵含量超負(fù)荷后，多余的鐵即開(kāi)始沉積于不同臟器，不同臟器鐵的分布情況、沉積速率及濃度雖各不一樣，但多數(shù)并發(fā)鐵過(guò)載的患者均具有不同程度心臟鐵沉積異常。鐵過(guò)載的檢測(cè)一般分為直接法和間接法。對(duì)于前者，臟器活檢是最直接的評(píng)估方法；后者則包括血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TS)、NTBI等指標(biāo)。目前，還可通過(guò)非侵入性檢查(如磁共振成像、生物磁效應(yīng)磁化率測(cè)量法等)評(píng)估機(jī)體甚至各個(gè)器官的鐵負(fù)荷量。

1.1 血清學(xué)指標(biāo)

1.1.1 血清鐵蛋白：血清鐵蛋白是體內(nèi)鐵貯存的主要形式，與機(jī)體的總含鐵水平顯著相關(guān)[11]，同時(shí)因簡(jiǎn)便、低廉且可重復(fù)性好的優(yōu)點(diǎn)，目前其仍為應(yīng)用最廣泛的血清鐵標(biāo)志物。β-TM患者在長(zhǎng)期依賴輸血治療后，會(huì)因鐵過(guò)載而導(dǎo)致血清鐵蛋白水平升高，且其水平與肝鐵沉積水平呈正相關(guān)性[12-15]。

但血清鐵蛋白也是一種炎癥指標(biāo)，因此若出現(xiàn)感染、溶血、肝病、腫瘤、維生素C缺乏等情況，也會(huì)引起血清鐵蛋白異常。同時(shí)，還有學(xué)者提出，受個(gè)體差異、長(zhǎng)期輸血和去鐵治療的影響，血清鐵蛋白與大多器官鐵沉積相關(guān)性較差[16]，用于預(yù)測(cè)臟器鐵負(fù)荷的準(zhǔn)確性不高[17-18]。因此，在應(yīng)用血清鐵蛋白來(lái)間接評(píng)價(jià)機(jī)體鐵貯存狀況時(shí)，一定要了解患者的一般狀況。在排除非鐵貯存方面的影響后，血清鐵蛋白基線值超過(guò)1 000 μg/L即可診斷為鐵過(guò)載[16]，此時(shí)其對(duì)心臟病、肝硬化等并發(fā)癥具有預(yù)測(cè)意義[19]。如血清鐵蛋白可促進(jìn)游離自由基的形成，進(jìn)一步損害動(dòng)脈壁細(xì)胞及心?。谎芯堪l(fā)現(xiàn)當(dāng)血清鐵蛋白濃度超負(fù)荷時(shí)，心臟并發(fā)癥發(fā)病率會(huì)上升3倍以上。Puliyel等[20]通過(guò)長(zhǎng)達(dá)9年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，定期(3～6周)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白水平并計(jì)算均值，可減少干擾因素影響，從而提高評(píng)價(jià)臟器鐵過(guò)載的準(zhǔn)確度。因此，在條件有限的情況下，血清鐵蛋白的變化趨勢(shì)仍是診斷鐵過(guò)載和監(jiān)測(cè)去鐵治療療效的首選標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 TS及NTBI：TS及NTBI對(duì)評(píng)估肝以外的鐵沉積和毒性也至關(guān)重要[20]。一旦TS超過(guò)75%～85%，NTBI則會(huì)進(jìn)入循環(huán)，最易造成心臟和胰腺的鐵過(guò)載急性加劇[21]。對(duì)于非輸血或有潛在輸血依賴但未進(jìn)行過(guò)鐵螯合治療的患者，TS還可以用來(lái)確定何時(shí)進(jìn)行去鐵治療。因此，兩者也是檢測(cè)鐵過(guò)載的血清學(xué)指標(biāo)。雖然TS被廣泛運(yùn)用，但不適于正在接受鐵螯合治療者[22]，須停用鐵螯合劑1 d以上再檢測(cè)。

1.2 臟器組織活檢 肝臟是體內(nèi)血清鐵蛋白合成、貯存和代謝的首要和主要臟器，其含鐵蛋白量約占體內(nèi)貯存鐵的1/3，并且對(duì)血液中的鐵蛋白有清除作用，與機(jī)體鐵代謝關(guān)系最為密切，是鐵過(guò)載較早且最易累及的器官之一。肝臟活檢可直接定量評(píng)估肝臟鐵濃度，既往其一度作為評(píng)價(jià)機(jī)體鐵負(fù)荷狀況的金標(biāo)準(zhǔn)[18]。研究表明，肝臟鐵濃度評(píng)估體內(nèi)各臟器鐵沉積狀態(tài)的準(zhǔn)確性及敏感性均優(yōu)于血清鐵蛋白[12]。有學(xué)者指出，心臟并發(fā)癥的出現(xiàn)與血清鐵蛋白或肝臟鐵濃度明顯增高密切相關(guān)，當(dāng)血清鐵蛋白>2 500 μg/L或肝臟鐵濃度>15 mg/g時(shí)即應(yīng)高度懷疑心臟鐵過(guò)載發(fā)生的可能[23]。由于缺少有效的檢測(cè)手段，既往曾以肝鐵含量檢測(cè)值作為間接預(yù)測(cè)心臟鐵過(guò)載的一種方法；但該法具有穿刺創(chuàng)傷、出血、膽瘺等風(fēng)險(xiǎn)，以及存在取樣誤差導(dǎo)致準(zhǔn)確性欠佳的局限，使其在臨床上應(yīng)用受?chē)?yán)格限制。

心內(nèi)膜活檢是檢測(cè)心鐵含量的直接方法，但其風(fēng)險(xiǎn)較肝組織活檢更大。心肌鐵沉積主要分布于外膜下心肌，以左心室心肌為主，由于早期心臟鐵沉積呈斑片狀分布，加之采樣易失誤，常常難以獲取有效的標(biāo)本，致使定量活檢的結(jié)果可靠性不高[24]。

1.3 磁共振成像 隨著磁共振成像技術(shù)不斷進(jìn)步，其已逐漸發(fā)展成為臟器鐵過(guò)載診斷不可替代的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法[25]，主要指標(biāo)包括R2/T2技術(shù)、R2*/T2*技術(shù)及磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)等。其中，T2*值是通過(guò)磁共振成像測(cè)得信號(hào)衰減率R2或R2*值再經(jīng)計(jì)算而來(lái)[26]。受組織細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白和含鐵血黃素順磁性的作用，自旋回波序列橫向弛豫時(shí)間T2值和梯度回波序列上的T2*值縮短，相應(yīng)的弛豫率(R2或R2*值)增加。T2*值一般隨組織鐵含量增加而衰減加速，即鐵沉積程度越重T2*值越低，因此可反映臟器不同程度的鐵沉積情況。R2*/T2*值所需掃描時(shí)間短、處理相對(duì)簡(jiǎn)潔，因而快速梯度回波序列已成為心臟鐵過(guò)載的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定方法。對(duì)于心臟而言，T2*值比R2*值更加敏感，故心臟T2*值可作為客觀評(píng)估心臟鐵過(guò)載的指標(biāo)，且它對(duì)輕度鐵過(guò)載的敏感性和準(zhǔn)確性也相對(duì)更高，即在相對(duì)低的心臟鐵濃度時(shí)亦能準(zhǔn)確用于心臟鐵過(guò)載評(píng)估[27-28]。該指標(biāo)一般使用1.5T 磁共振成像掃描進(jìn)行測(cè)定較為合適[29]。

有研究報(bào)告，心臟鐵沉積雖較肝臟滯后，但心臟耐受性較差。心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR)是一種能提供心臟最全面評(píng)估的無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)，可以顯示心肌特征,從而避免了心肌活檢的采樣誤差和有創(chuàng)風(fēng)險(xiǎn)，在間接定量檢測(cè)心肌鐵離子濃度的同時(shí)還能預(yù)測(cè)心臟損害的嚴(yán)重程度，因此在臨床上較其他檢測(cè)手段更有優(yōu)勢(shì)。T2加權(quán)CMR的廣泛使用可以盡早檢查出心臟鐵超負(fù)荷，以防止心臟衰竭，保證患者的生活質(zhì)量，從而挽救更多的生命。若心臟T2*值下降，心力衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則升高[30]，且一旦發(fā)生較其他臟器并發(fā)癥進(jìn)展更快[31]。目前依據(jù)心臟T2*值大小進(jìn)行劃分，心臟鐵過(guò)載可分為輕度(T2*為>12～20 ms)、中度(T2*為8～12 ms)和重度(T2*為<8 ms)[32]。此外，有學(xué)者指出，T2*值與左心室射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)密切相關(guān)，因此利用CMR評(píng)估還可較早反映心臟并發(fā)癥的發(fā)生率及預(yù)后。例如，Kirk等[17]發(fā)現(xiàn)，心臟T2*技術(shù)可識(shí)別β-TM患者重度鐵過(guò)載后出現(xiàn)心力衰竭、心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，并且可靠性明顯優(yōu)于血清鐵蛋白和肝臟鐵濃度。

1.4 其他 組織活檢等有創(chuàng)檢測(cè)在臨床應(yīng)用上往往有諸多限制，故對(duì)無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法的研究成為熱點(diǎn)。電磁超導(dǎo)量子干擾儀、雙能CT等無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)亦具有一定的潛力。電磁超導(dǎo)量子干擾儀通過(guò)測(cè)定臟器磁化率來(lái)評(píng)估鐵過(guò)載程度，雖然其可定量測(cè)定肝臟、脾臟鐵含量且具有較高準(zhǔn)確度，但該儀器非常昂貴，目前僅歐美國(guó)家數(shù)個(gè)研究院擁有，而且需要專業(yè)人員進(jìn)行數(shù)據(jù)采集及設(shè)備維護(hù)，鮮用于臨床。目前，常規(guī)CT難以定量評(píng)估鐵過(guò)載，且具有電離輻射及易受脂肪組織影響，因此臨床應(yīng)用也受到限制。雙能CT的三物質(zhì)分離算法可用于肝臟軟組織、鐵及脂肪的分離，不過(guò)相關(guān)研究多以肝臟鐵含量測(cè)定為基礎(chǔ)，如Fischer等[33]的離體研究證明，應(yīng)用三物質(zhì)分離算法可以獲得鐵疊加值的影像，該影像消除了正常肝組織以及肝臟內(nèi)脂肪對(duì)鐵含量測(cè)定的影響，可以特異性反映肝臟鐵含量，實(shí)現(xiàn)肝鐵含量的準(zhǔn)確測(cè)量。此外，腹部超聲和計(jì)算機(jī)斷層成像在一定情況下可檢測(cè)臟器鐵超負(fù)荷，但無(wú)法定量，只在鐵沉積處于極高密度時(shí)可以顯像[34]，目前尚未應(yīng)用于臨床。

2 心功能評(píng)估

鐵過(guò)載可造成嚴(yán)重的心臟損害，常出現(xiàn)心律失常、肺動(dòng)脈高壓甚至心力衰竭，這也是多數(shù)地中海貧血患兒的主要死因[35-36]。因此，定期評(píng)估患兒心功能十分重要。目前臨床上可通過(guò)心電圖、血清學(xué)檢測(cè)、超聲心動(dòng)圖、心率變異性、CT/磁共振成像技術(shù)、放射性核素成像、心音信號(hào)分析等多種相關(guān)技術(shù)手段綜合評(píng)估。與心功能相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)有腦鈉肽、心房鈉尿肽、心肌酶活性、肌鈣蛋白等，其中腦鈉肽是心功能不全最敏感的血清學(xué)指標(biāo)之一。超聲心動(dòng)圖具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)放射性、便捷、穩(wěn)定性佳等優(yōu)勢(shì)，一直是輔助評(píng)判心功能的首選，它可檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)、心室舒張功能等指標(biāo)來(lái)評(píng)估心臟功能。研究表明，靜息狀態(tài)下出現(xiàn)心室射血分?jǐn)?shù)明顯下降，則患兒12歲后因心臟并發(fā)癥死亡的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加[37]，同時(shí)生存率亦隨之下降[38]。心臟鐵過(guò)載患者癥狀和心電圖及超聲心動(dòng)圖異常多為遲發(fā)，即使未檢測(cè)到心室射血分?jǐn)?shù)下降也不能除外心臟鐵過(guò)載風(fēng)險(xiǎn)的出現(xiàn)。因而，也有學(xué)者探討了左心室收縮末期內(nèi)徑和左室縮短率是否可作為預(yù)測(cè)心肌鐵超負(fù)荷患者心功能的可靠指標(biāo)。此外，利用磁共振檢查心臟射血能力、心肌功能及冠脈血流情況等評(píng)估心功能的技術(shù)也已經(jīng)相對(duì)成熟[39]，而且還可以同時(shí)評(píng)價(jià)心肌鐵負(fù)荷和心功能，這是其他檢查無(wú)法取代的。

3 總結(jié)與展望

血清鐵蛋白評(píng)估鐵過(guò)載具有簡(jiǎn)便、實(shí)用、可操作性好的優(yōu)勢(shì)，有利于廣大基層醫(yī)院開(kāi)展鐵過(guò)載評(píng)估工作，但心臟鐵清除速度較慢，在去鐵治療時(shí)短期監(jiān)測(cè)存在局限性。鑒于磁共振成像已經(jīng)成為鐵定量檢測(cè)的可靠手段，有條件者應(yīng)盡可能采用磁共振成像T2*技術(shù)對(duì)心臟鐵過(guò)載進(jìn)行定量檢測(cè)，避免使用血清鐵蛋白或肝鐵含量預(yù)測(cè)心鐵過(guò)載和心功能變化，以增加準(zhǔn)確性和減少并發(fā)癥。

此外，臟器鐵沉積的改善是一個(gè)緩慢的過(guò)程，可受輸血治療等多因素影響，通常每年定期行磁共振成像檢查1次比較適宜[40]。需要指出的是，磁共振成像評(píng)估方法需要具備專業(yè)軟件及專業(yè)技術(shù)人員支持，目前國(guó)內(nèi)僅有極少數(shù)城市三甲醫(yī)院開(kāi)展。故筆者認(rèn)為，應(yīng)在高發(fā)地區(qū)積極開(kāi)展磁共振成像檢查，以充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，有益地補(bǔ)充現(xiàn)有鐵過(guò)載檢測(cè)指標(biāo)的不足，更能促進(jìn)鐵過(guò)載評(píng)估臨床工作的開(kāi)展。相信隨著技術(shù)的完善，磁共振成像能使越來(lái)越多不同臟器的鐵過(guò)載得到有效檢測(cè)。