右蘭索拉唑的合成研究

許立群，李 立

（荊楚理工學(xué)院化工與藥學(xué)院，湖北 荊門448000）

右蘭索拉唑（dexlansoprazole，Ⅰ），化學(xué)名為（R）－2－｛［3－甲基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）－2－吡啶基甲基］亞磺?；讲⑦溥颍怯扇毡疚涮镏扑幑鹃_發(fā)的質(zhì)子泵抑制劑，2009年FDA批準(zhǔn)上市，商品名為dexilant，用于治療非糜爛性胃食管反流病和糜爛性食管炎［1］。右蘭索拉唑為蘭索拉唑的右旋單一光學(xué)異構(gòu)體，其藥效明顯優(yōu)于蘭索拉唑消旋體［1］。

右蘭索拉唑可由蘭索拉唑消旋體的手性拆分［2］或2－｛［3－甲基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）－2－吡啶基］甲硫基｝苯并咪唑（Ⅳ）的不對稱氧化合成［3－5］制得，其中手性拆分需使用大量昂貴的手性試劑，生產(chǎn)成本較高，拆分獲得的左蘭索拉唑目前也無法回收利用。不對稱氧化合成法的關(guān)鍵步驟是基于Brunel等［6］的手性亞砜催化氧化制備方法。俞小弟等［7］以2－巰基苯并咪唑（Ⅱ）為原料，與2－氯甲基－3－甲基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）吡啶鹽酸鹽（Ⅲ）在甲醇鈉的作用下回流反應(yīng)，縮合制得化合物Ⅳ，收率為97%。Hashimoto等［3］以化合物Ⅳ經(jīng)鈦－酒石酸酯催化，在N，N－二異丙基乙基胺的作用下于－5～5℃不對稱氧化制得右蘭索拉唑（Ⅰ），但未給出收率。E M拉森等［8］報道的反應(yīng)收率為29%。

作者在此提出了新的右蘭索拉唑合成方法：以化合物Ⅱ、Ⅲ為原料，以氫氧化鈉為堿性試劑，縮合制備化合物Ⅳ；不對稱氧化時以乙酰丙酮氧釩作為金屬試劑［9－10］，以 L－酒石酸二乙酯作為手性配體，同時加入三乙胺，室溫下反應(yīng)制得目標(biāo)化合物Ⅰ。具體合成路線見圖1。

圖1 右蘭索拉唑的合成路線Fig．1 Synthetic route of dexlansoprazole

1 實驗

1．1 試劑與儀器

所用試劑均為分析純市售品。

APEXⅡ型FT－ICR質(zhì)譜儀、AV－400型核磁共振儀，Bruker公司，UltiMate 3000型高效液相色譜儀，Thermo公司；YRT－3型熔點(diǎn)儀，天大精儀；WZZ－1S型旋光儀，上海悅豐。

1．2 合成方法

1．2．1 2－｛［3－甲基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）－2－吡啶基］甲硫基｝苯并咪唑（Ⅳ）的合成

將氫氧化鈉（44．0g，1．1mol）投到乙醇（95%，1L）中，攪拌溶解后依次加入化合物Ⅱ（75．0g，0．50 mol）、化合物Ⅲ（138．0g，0．50mol），室溫下攪拌反應(yīng)2h。蒸出約800mL乙醇，在剩余物中加入水（1L），室溫攪拌1h后抽濾，濾餅用水（500mL×3）洗滌。所得固體用乙酸乙酯（500mL）打漿洗滌1h后抽濾，濾餅于45℃烘干，得白色粉末狀固體Ⅳ（167．9g）。收率95%，m．p．148～150℃（文獻(xiàn)值［7］：147～149℃），ESI－MS，m／z：354．1［M＋H］＋，純度99．3%［HPLC法：色譜柱為島津C18柱（250mm×4．6mm，5μm），流動相為甲醇－水（75∶25，體積比），檢測波長285nm，流速1mL·min－1，柱溫25℃］。

1．2．2 右蘭索拉唑（Ⅰ）的合成

將化合物 Ⅳ（35．4g，0．10mol）投到甲苯 （100 mL）中，攪拌下依次加入L－酒石酸二乙酯（17．1mL，0．10mol）、乙酰丙酮氧釩（13．3g，0．05mol），于50～55℃攪拌1h。冷卻后加入三乙胺（10．4mL，0．075 mol），攪拌下緩慢加入過氧化氫異丙苯（85%，26．0 mL，0．15mol），室溫反應(yīng)8h，HPLC［色譜柱為大賽璐Chiralpak IB手性柱（250mm×4．6mm，5μm），流動相為正己烷－乙醇（90∶10，體積比），檢測波長285 nm，流速1mL·min－1，柱溫25℃］顯示轉(zhuǎn)化率＞70%，光學(xué)純度＞60%。柱色譜［洗脫劑為甲基叔丁基醚－三氯甲烷－甲醇（90∶10∶1）］分離，收集產(chǎn)品組分，減壓蒸除溶劑，所得類白色固體投到乙腈（250mL）中，攪拌15min后抽濾，濾液重復(fù)上述操作1次（所用乙腈體積為130mL）。減壓蒸除溶劑，得白色固體化合物Ⅰ粗品（16．1g）。用丙酮（150mL）加熱溶解，緩慢冷卻至室溫，攪拌下于2h內(nèi)滴入正己烷（750mL），加畢靜置30min，抽濾，濾餅用少量正己烷洗滌，真空干燥，得白色固體化合物Ⅰ即右蘭索拉唑（13．7g）。收率37%，總收率35%，m．p．130～132℃（文獻(xiàn)值［11］：131～135℃），ESI－MS，m／z：370．1［M＋H］＋，比旋光度［α］20D＝143．5°（文 獻(xiàn) 值［2］：143．3°～144．5°），化 學(xué) 純 度99．5%，光學(xué)純度99．2%（HPLC法：檢測條件與反應(yīng)監(jiān)測時相同）。

2 結(jié)果與討論

2．1 目標(biāo)化合物的表征

右蘭 索 拉 唑，1HNMR（DMSO－d6），δ：2．20（s，3H，CH3），4．76～4．85（m，2H，CH2），4．92（q，J＝8．7 Hz，2H，CH2），7．10（d，J＝5．6Hz，1H，ArH），7．32～7．34（m，2H，ArH），7．68～7．70（m，2H，ArH），8．34（d，J＝5．6Hz，1H，ArH），13．55（s，1H，NH）。

2．2 討論

1）與文獻(xiàn)［7］報道方法相比，本研究制備化合物Ⅳ時以價廉的氫氧化鈉代替了甲醇鈉，反應(yīng)溫度也從回流溫度降至室溫，試劑成本與能源消耗大大降低，但收率仍可達(dá)95%。進(jìn)一步實驗表明，該反應(yīng)在15～35℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)速率變化并不明顯，因此，在實際生產(chǎn)時對反應(yīng)裝置無需加熱或冷卻處理，操作大為簡化。

2）對化合物Ⅳ進(jìn)行不對稱氧化制備右蘭索拉唑時，文獻(xiàn)［3］方法需在0℃左右的冷浴下反應(yīng)，且每次投料前需測定原料的含水量，并隔絕空氣，以嚴(yán)格控制水分與化合物Ⅳ的物質(zhì)的量比。本研究使用乙酰丙酮氧釩代替鈦酸四異丙酯作為催化劑的金屬中心，由于乙酰丙酮氧釩不與水反應(yīng)，使得反應(yīng)對水分的敏感性大大降低，可直接使用市售分析純試劑作為原料。本實驗以價廉的三乙胺代替N，N－二異丙基乙基胺，并在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，成本較低，操作簡便，收率仍可達(dá)37%。

3 結(jié)論

合成了手性質(zhì)子泵抑制劑右蘭索拉唑。起始原料為2－巰基苯并咪唑與2－氯甲基－3－甲基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）吡啶鹽酸鹽，通過縮合反應(yīng)得到中間體2－｛［3－甲基－4－（2，2，2－三氟乙氧基）－2－吡啶基］甲硫基｝苯并咪唑，再經(jīng)釩－酒石酸酯催化的過氧化氫異丙苯不對稱氧化得到目標(biāo)化合物，總收率為35%，化學(xué)純度為99．5%，光學(xué)純度為99．2%。該合成方法條件溫和、操作簡便、收率較高，易于工業(yè)化應(yīng)用。

［1］邢愛敏．用于胃食管反流癥狀的藥物右蘭索拉唑［J］．藥學(xué)進(jìn)展，2010，34（8）：377－378．

［2］鄧金根，彭小華，崔欣，等．光學(xué)純蘭索拉唑的制備方法：中國，1117747C［P］．2003－08－13．

［3］HASHIMOTO H K，URAI T O．Process for producing optically active sulfoxide derivative：EP，1277752A1［P］．2003－01－22．

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［6］BRUNEL J M，DITER P，DUESTSCH M，et al．Highly enantioselective oxidation of sulfides mediated by a chiral titanium complex［J］．J Org Chem，1995，60（24）：8086－8088．

［7］俞小弟，金文虎，許煦，等．蘭索拉唑的合成工藝改進(jìn)［J］．合成化學(xué)，2007，15（5）：647－648．

［8］E M 拉森，U J施滕黑迪，H 索倫森，等．取代的亞砜類化合物的合成方法：中國，1070489C［P］．2001－09－05．

［9］黃秋亞，朱撞，鄧金根．金屬催化硫醚的不對稱氧化研究進(jìn)展［J］．有機(jī)化學(xué)，2005，25（5）：496－506．

［10］曾慶樂．手性亞砜合成［J］．化學(xué)進(jìn)展，2007，19（5）：745－750．

［11］橋本秀雄，浦井征．（R）－或（S）－蘭索拉唑的結(jié)晶方法：中國，1254473C［P］．2006－05－03．