更昔洛韋在病毒性角膜炎圍手術(shù)期的應(yīng)用價(jià)值

張明鴻，王春紅

單純皰疹病毒性角膜炎是最為嚴(yán)重的眼部疾病，不及時(shí)治療可導(dǎo)致災(zāi)難性后果，致盲率極高[1-2]。單純皰疹病毒性角膜炎往往可導(dǎo)致角膜潰瘍，基質(zhì)糜爛甚至壞死，進(jìn)而導(dǎo)致角膜穿孔，嚴(yán)重影響患者視力，且預(yù)后差。深板層角膜移植術(shù)是治療病毒感染侵襲基質(zhì)的單純皰疹病毒性角膜炎的有效手段，且可減少內(nèi)皮型免疫排斥反應(yīng)，防止角膜內(nèi)皮細(xì)胞丟失及保證術(shù)后視覺質(zhì)量[3-4]。抗病毒治療是病毒性角膜炎的常用藥物治療方法，作為術(shù)后輔助用藥，對抑制病毒復(fù)發(fā)有重要作用。本研究擬探討深板層角膜移植術(shù)后應(yīng)用更昔洛韋滴眼液對病毒性角膜炎的療效，并分析其對血清炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-α水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2015年1月—2017年11月信陽市中心醫(yī)院眼科收治的病毒性角膜炎患者共80例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①單純皰疹病毒感染史；②典型眼部畏光、流淚、異物感，視物模糊等刺激癥狀；③球結(jié)膜、睫狀體充血，角膜浸潤或潰瘍，角膜熒光素鈉染色陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①細(xì)菌、真菌感染；②嚴(yán)重角膜功能失代償者；③對本研究藥物過敏者；④免疫功能低下或合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙者。用隨機(jī)數(shù)字表法將80例患者分為2組，觀察組40例，男25例，女15例，年齡35～51歲，平均（42.15±9.52）歲，病程0.10～3.00個(gè)月，平均（1.52±0.64）個(gè)月，屈光不正13例，誘因?yàn)楦忻?例，疲勞12例，過度飲酒9例，異物入眼10例。對照組40例，男27例，女13例，年齡31～55歲，平均（43.05±9.75）歲，病程0.20～4.00個(gè)月，平均（1.55±0.69）個(gè)月，屈光不正15例，誘因?yàn)楦忻?2例，疲勞13例，過度飲酒11例，異物入眼5例。2組患者基線資料對比均衡性良好，具有可比性。本研究獲得我院倫理會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 方法 2組患者均進(jìn)行顯微鏡下深板層角膜移植手術(shù)，方法如下。常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備：10 g/L 匹羅卡品滴眼液、愛爾卡因滴眼液滴眼縮瞳，20 g/L利多卡因+7.5 g/L布比卡因球后注射神經(jīng)阻滯麻醉，輪匝肌及結(jié)膜下浸潤麻醉。層間注氣技術(shù)制作植床，逐層剖切，接近彈力層行前房穿刺降眼壓，環(huán)鉆鉆取去除后彈力層植片，10-0尼龍線間斷縫合，術(shù)后6～12個(gè)月拆線。術(shù)后靜脈注射地塞米松磷酸鈉或口服醋酸潑尼松，妥布霉素滴眼液滴眼15 d，4次/d，氟米龍滴眼液滴眼1個(gè)月，環(huán)孢素A 滴眼液滴眼6個(gè)月。對照組術(shù)后阿昔洛韋滴眼液1次/（0.5～1.0）h，觀察組術(shù)后更昔洛韋滴眼液滴眼1次/（0.5～1.0）h，患者角膜熒光素染色不著色逐漸減少滴眼次數(shù)，每日裂隙燈觀察角膜變化。術(shù)后隨訪1年觀察療效以及復(fù)發(fā)等情況。

1.3 觀察指標(biāo) ①術(shù)后2周評價(jià)療效，痊愈：眼部疼痛、畏光、流淚等癥狀消失，角膜潰瘍愈合，角膜熒光素鈉染色陰性；有效：上述臨床癥狀和體征減輕，角膜熒光素鈉染色弱陽性；無效：上述臨床癥狀和體征未消失或加重，角膜熒光素鈉染色陽性?？傆行?（痊愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②視力水平：治療前后采用國際標(biāo)準(zhǔn)化LogMAR視力表檢測裸眼非矯正視力（uncorrected visual acuity, UCVA）水平，屈光不正者以最佳矯正視力（best corrected visual acuity, BCVA）為準(zhǔn)。③治療前后采集空腹靜脈血5 ml，經(jīng)離心處理后取血清采用酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-α水平。④所有患者術(shù)后隨訪12個(gè)月，觀察隨訪期間病毒復(fù)發(fā)率和基質(zhì)免疫排斥反應(yīng)。⑤觀察2組藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，用±s表示，2組比較采用成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，2組比較采用四格表χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 觀察組痊愈19例，有效18例，無效3例，治療有效率95.50%，明顯高于對照組的75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 2組療效比較[例（%）]Table 1 Comparison of therapeutic effects between 2 groups[cases(%)]

2.2 2組治療前后視力比較 2組治療前UCVA、BCVA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），治療后2組UCVA、BCVA均出現(xiàn)不同程度提高，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。觀察組治療后UCVA、BCVA高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表2～3。

表2 2組治療前后UCVA的變化（±s，LogMAR）Table 2 Changes of UCVA before and after treatment in 2 groups(±s, LogMAR)

表2 2組治療前后UCVA的變化（±s，LogMAR）Table 2 Changes of UCVA before and after treatment in 2 groups(±s, LogMAR)

組別 治療前 治療后 差值d t值 P值觀察組 4.01±0.25 4.83±0.36 0.82±0.18 23.671 0.000對照組 4.02±0.27 4.52±0.39 0.50±0.12 20.833 0.000 t值 0.139 7.479 P值 0.890 0.000

表3 2組治療前后BCVA的變化（±s，LogMAR）Table 3 Changes of BCVA before and after treatment in 2 groups(±s, LogMAR)

表3 2組治療前后BCVA的變化（±s，LogMAR）Table 3 Changes of BCVA before and after treatment in 2 groups(±s, LogMAR)

組別 治療前 治療后 差值d t值 P值觀察組 3.81±0.26 4.36±0.35 0.55±0.16 12.394 0.000對照組 3.75±0.29 4.05±0.33 0.40±0.11 14.083 0.000 t值 0.573 2.924 P值 0.572 0.007

2.3 2組治療前后血清炎性因子的比較 2組治療前血清IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-α水平均無差異（P均＞0.05），治療后2組血清IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-α水平出現(xiàn)不同程度下降，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。觀察組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-α水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表4～7。

2.4 2組病毒復(fù)發(fā)、基質(zhì)免疫排斥反應(yīng)、不良反應(yīng)的比較 觀察組不良反應(yīng)率低于對照組（P＜0.05），隨訪期間2組病毒復(fù)發(fā)率、基質(zhì)免疫排斥反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表8。

表4 2組治療前后血清IL-6水平的變化（±s，ng/L）Table 4 Changes of serum IL-6 levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

表4 2組治療前后血清IL-6水平的變化（±s，ng/L）Table 4 Changes of serum IL-6 levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

組別 治療前 治療后 差值d t值 P值觀察組 98.52±12.35 50.24±9.67 48.28±8.65 35.301 0.000對照組 98.55±13.05 67.52±10.52 31.03±6.25 31.400 0.000 t值 0.011 10.223 P值 0.992 0.000

表5 2組治療前后血清IL-8水平的變化（±s，ng/L）Table 5 Changes of serum IL-8 levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

表5 2組治療前后血清IL-8水平的變化（±s，ng/L）Table 5 Changes of serum IL-8 levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

組別 治療前 治療后 差值d t值 P值觀察組 105.65±26.57 68.52±12.05 37.13±6.31 37.215 0.000對照組 106.23±27.59 79.52±13.54 26.71±5.26 32.116 0.000 t值 0.096 8.022 P值 0.924 0.000

表6 2組治療前后血清TNF-α水平的變化（±s，ng/L）Table 6 Changes of serum TNF-α levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

表6 2組治療前后血清TNF-α水平的變化（±s，ng/L）Table 6 Changes of serum TNF-α levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

組別 治療前 治療后 差值d t值 P值觀察組 132.10±21.95 76.24±15.13 55.86±10.23 34.535 0.000對照組 133.21±22.57 85.24±16.74 47.97±7.66 39.607 0.000 t值 0.223 3.904 P值 0.824 0.000

表7 2組治療前后血清IFN-α水平的變化（±s，ng/L）Table 7 Changes of serum IFN-α levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

表7 2組治療前后血清IFN-α水平的變化（±s，ng/L）Table 7 Changes of serum IFN-α levels before and after treatment in 2 groups(±s, ng/L)

組別 治療前 治療后 差值d t值 P值觀察組 72.51±13.52 95.32±15.69 22.81±5.68 25.398 0.000對照組 73.05±13.98 82.51±13.74 9.46±2.29 7.811 0.000 t值 0.176 8.853 P值 0.861 0.000

3 討 論

角膜病變未侵犯后彈力層，角膜內(nèi)皮生理功能健康的單純皰疹病毒性角膜炎患者均可行深板層角膜移植術(shù)，該手術(shù)植片與植床交界光潔，可最大程度恢復(fù)角膜透明性，提高術(shù)后視力[5-6]。同時(shí)深板層角膜移植術(shù)對手術(shù)面積無限制，可最大程度切除病變組織，減少角膜瘢痕或新生血管，進(jìn)而降低病毒性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其次該術(shù)式保留角膜內(nèi)皮，降低術(shù)后基質(zhì)免疫排斥反應(yīng)[6-7]。因此，深板層角膜移植術(shù)在病毒性角膜炎的應(yīng)用受到臨床的廣泛肯定，但是單純手術(shù)治療不能有效抑制病毒復(fù)發(fā)，抗病毒治療是病毒性角膜炎治療的主要手段之一，臨床常用藥物有阿昔洛韋和更昔洛韋。

阿昔洛韋是人工合成嘌呤核苷類似物，用于治療單純皰疹病毒所致的各種感染，通過選擇性抑制病毒DNA合成阻礙病毒繁殖，具有高選擇性、作用迅速等特點(diǎn)[8-9]。更昔洛韋是新型抗皰疹病毒藥，用于預(yù)防和治療免疫功能缺陷的病毒感染性疾病，更昔洛韋通過與病毒編碼的腺苷激酶結(jié)合，經(jīng)磷酸化為單磷酸更昔洛韋，單磷酸更昔洛韋再經(jīng)細(xì)胞酶催化形成的三磷酸更昔洛韋可強(qiáng)效抑制病毒DNA聚合酶底物與酶結(jié)合，最終終止病毒DNA 合成[10-11]。更昔洛韋抗皰疹病毒能力是阿昔洛韋的60倍，局部用藥可代替全身治療[12]。本研究觀察組采用更昔洛韋聯(lián)合深板層角膜移植術(shù)治療，臨床有效率達(dá)92.50%，明顯高于對照組，說明更昔洛韋具有更好的抗單純皰疹病毒效果，且對于提高手術(shù)療效有較大輔助作用。觀察組藥物相關(guān)不良反應(yīng)低于對照組，提示更昔洛韋治療更為安全，不良反應(yīng)小，對患者影響小，更適合病毒性角膜炎的治療。本研究2組患者術(shù)后UCVA、BCVA均有不同程度改善，但觀察組治療后UCVA、BCVA高于對照組，分析原因?yàn)楦袈屙f能有效抑制病毒感染癥狀，減輕睫狀體充血，角膜浸潤或潰瘍以及基質(zhì)破壞程度，因此術(shù)后視力恢復(fù)更加明顯。通過術(shù)后維持12個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)2組病毒復(fù)發(fā)、基質(zhì)免疫排斥反應(yīng)并無明顯差異，說明2組遠(yuǎn)期療效近似。炎性、免疫反應(yīng)在病毒性角膜炎發(fā)病過程中起到重要作用，臨床研究顯示單純性皰疹病毒性角膜炎患者血清炎性因子明顯升高，而免疫功能處于抑制狀態(tài)[13-14]。本研究觀察2組治療前l(fā)L-6、IL-8、TNF-α水平普遍較高，lL-6、IL-8、TNF-α作為炎癥細(xì)胞因子，其水平升高可加重角膜病變組織損傷[15]。IFN-α是免疫調(diào)節(jié)因子，具有抗病毒功能，IFN-α水平降低可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子水平升高，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生和擴(kuò)大[16-17]。本研究2組治療后血清lL-6、IL-8、TNF-α降低，IFN-α水平升高，觀察組lL-6、IL-8、TNF-α低于對照組，IFN-α高于對照組，提示更昔洛韋具有更為強(qiáng)大的抑制炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)控作用。

表8 2組病毒復(fù)發(fā)、基質(zhì)免疫排斥反應(yīng)、不良反應(yīng)差異[例（%）]Table 8 Comparison of virus recurrence, matrix immune rejection reaction and adverse reactions in 2 groups[cases(%)]

綜上所述，深板層角膜移植術(shù)后應(yīng)用更昔洛韋滴眼液可提高單純皰疹性病毒感染治療療效，有效改善患者視力，不良反應(yīng)少，且可有效降低機(jī)體炎性反應(yīng)損傷，優(yōu)于阿昔洛韋。但是本研究尚未發(fā)現(xiàn)2種藥物遠(yuǎn)期療效的差異，尚待進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間來證實(shí)。