桃紅四物湯聯(lián)合普瑞巴林治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛療效及機(jī)制研究*

樵書宏，寇鵬濤，郭娟莉，王 琳

陜西省商洛市中心醫(yī)院皮膚科(商洛 726000)

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(Postherpetic neuralgia,PHN)屬于一種病理神經(jīng)痛疾病，為帶狀皰疹急性期治愈后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為其發(fā)生主要與水痘-帶狀皰疹病毒感染引起疾病急性發(fā)作，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)組織內(nèi)出現(xiàn)炎性水腫、出血，致使患者神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重受損相關(guān)[2]。報道指出，PHN急性期后1～2個月發(fā)病率約為20%，3個月發(fā)病率約為8%，1年發(fā)病率約為4%，患病人群以中老年為主[3]。西醫(yī)多采用鎮(zhèn)痛、抗炎、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，單純使用整體療效有限，中醫(yī)中藥在治療PHN上逐漸取得了不錯的療效[4]。本研究旨在探討普瑞巴林聯(lián)合桃紅四物湯加減治療PHN的療效及機(jī)制。

資料和方法

1 一般資料 本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者知情許可。納入2016年3月至2018年12月于我院就診的PHN患者134例，將患者按密封信封法以1∶1比例分為單一組與聯(lián)合組。聯(lián)合組：67例，男33例、女34例；平均年齡(46.85±8.43)歲；平均病程(22.57±4.12)個月；發(fā)病部位中頭面部20例、頸部及上肢13例、胸腹腰背部28例、下肢6例。單一組:67例，男35例、女32例；平均年齡(47.02±8.49)歲；平均病程(23.16±4.28)個月；發(fā)病部位中頭面部19例、頸部及上肢15例、胸腹腰背部30例、下肢3例。兩組性別、年齡、病程等臨床一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》有關(guān)PHN(氣滯血瘀型)診斷標(biāo)準(zhǔn)，局部皮疹消退后疼痛不止，觸之有針刺樣疼痛，舌暗苔白、脈弦澀。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：符合《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識》有關(guān)PHN診斷標(biāo)準(zhǔn)，帶狀皰疹皮損痊愈后，局部疼痛持續(xù)時間>4周。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中、西醫(yī)關(guān)于PHN診斷標(biāo)準(zhǔn)；病程4周以上；VAS評分>5分。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重重要器官功能障礙者；排除嚴(yán)重糖尿病、高血壓、心臟病患者；嚴(yán)重凝血功能障礙者；其他原因?qū)е碌闹車陨窠?jīng)疼痛患者；精神障礙者。

2 治療方法

2.1 單一組：患者加以普瑞巴林(國藥準(zhǔn)字J20100102)治療，75 mg/次，2次 /d，1周內(nèi)增加至150 mg/次，2次/ d，治療4周。

2.2 聯(lián)合組：為普瑞巴林(治療方法同上)聯(lián)合桃紅四物湯加減治療。藥方組成為桃仁、紅花、白芍、乳香、沒藥各10 g，熟地黃、當(dāng)歸各15 g，川芎9 g，全蝎3 g(研末，沖服)，蜈蚣1條(去頭足，研末沖服)，甘草6 g，水煎后早晚飯后溫服。每日1劑。隨證加減：失眠者加酸棗仁15 g、合歡皮8 g；脾虛體弱者加黨參、黃芪各15 g、白術(shù)12 g，治療4周。

3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效：療效指數(shù)≥75%，疼痛完全消失，表示痊愈；50%≤療效指數(shù)<75%，疼痛明顯減輕，表示顯效；30%≤療效指數(shù)<50%，疼痛局部減輕，表示有效；療效指數(shù)<30%，局部疼痛無減輕，表示無效。采用視覺模擬評分法(VAS)、匹茲堡睡眠質(zhì)量評分法(PSQI)[7]評估治療前后兩組患者疼痛程度以及睡眠質(zhì)量。VAS評分滿分10分，疼痛：0分；輕微疼痛，可耐受：1～3分；明顯疼痛，耐受：4～6分；劇烈疼痛，需用藥物：7～9分；劇烈疼痛，需用較強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥物：10分。PSQI評分滿分21分，睡眠無任何困難：0分；睡眠各方面存在明顯困難：21分，得分高低與患者睡眠質(zhì)量好壞呈負(fù)相關(guān)。

Th1/Th2細(xì)胞因子與血清炎癥因子水平：抽取全部PHN患者空腹靜脈血2 ml，采用酶聯(lián)免疫試驗(yàn)法檢測兩組治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子[白介素-2(IL-2)、白介素-10(IL-10)]以及血清炎癥因子[白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)]水平。生活質(zhì)量：采取SF-36通用量表[8]評估治療前后兩組患者生活質(zhì)量，包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、活力、精神健康、總體健康、情感職能、社會功能8個方面，滿分100分，得分高低與患者生活質(zhì)量好壞呈正相關(guān)。安全性：檢查兩組患者心電圖以及血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)，觀察治療過程中的不良反應(yīng)。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較 聯(lián)合組與單一組總好轉(zhuǎn)率分別為92.54%與79.10%，聯(lián)合組臨床療效顯著優(yōu)于單一組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2 兩組疼痛程度、睡眠質(zhì)量比較 治療后，兩組VAS評分、PSQI評分明顯降低(P<0.05)，聯(lián)合組下降幅度大于單一組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后疼痛程度、睡眠質(zhì)量比較(分)

3 兩組Th1/Th2細(xì)胞因子與血清炎癥因子水平比較 治療后，兩組IL-2、IL-10顯著升高(P<0.05)，IL-1β、TNF-α、ICAM-1顯著降低(P<0.05)，聯(lián)合組變化幅度大于單一組(P<0.05)。見表3。

4 兩組生活質(zhì)量比較 治療后，兩組生理功能、生理職能、軀體疼痛、活力、精神健康、總體健康、情感職能、社會功能評分顯著升高(P<0.05)，聯(lián)合組上升幅度大于單一組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子與血清炎癥因子水平比較

表4 兩組治療前后生活質(zhì)量比較(分)

5 兩組安全性比較 兩組患者心肝腎功能檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常，單一組5例出現(xiàn)輕度頭暈、嗜睡癥狀，聯(lián)合組出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀3例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.13，P>0.05)。

討 論

帶狀皰疹是一種由水痘-帶狀皰疹病毒引起的急性感染性疾病，在發(fā)病各階段均可伴有神經(jīng)痛，在皮膚皰疹愈合后持續(xù)大于4周以及以上的疼痛稱為PHN，帶狀皰疹發(fā)展為PHN的危險因素較多，已給社會造成巨大的疾病負(fù)擔(dān)以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9]。帶狀皰疹神經(jīng)的損傷表現(xiàn)為神經(jīng)疼痛，且較嚴(yán)重，甚至?xí)?dǎo)致夜不能寐，無法睡眠。皮膚的損傷表現(xiàn)為成簇的、像花一樣的一朵朵的水痘，有皰，基底為紅色，即紅色丘皰疹，沿著神經(jīng)的走向，呈帶狀分布。帶狀皰疹常見于腰部，所以老百姓稱其纏腰龍。當(dāng)發(fā)生于面部時，會引起眼睛、眼瞼的損傷，可出現(xiàn)紅腫出皰，甚至影響到結(jié)膜；有的還會損傷到耳朵，導(dǎo)致耳疼、耳聾；有的還會導(dǎo)致面部神經(jīng)損害，引起面癱等。當(dāng)發(fā)生于臀部、腰以下部位，甚至可以影響患者大小便，有的出現(xiàn)尿失禁，有的出現(xiàn)便秘或者腹瀉。有些人只以疼痛為主要表現(xiàn)，不會出現(xiàn)水皰，稱作為隱匿性的帶狀皰疹。所以一定要對隱匿性帶狀皰疹注意，不要到手術(shù)室才發(fā)現(xiàn)是帶狀皰疹，要及早發(fā)現(xiàn)、及時治療。帶狀皰疹神經(jīng)損傷可出現(xiàn)燒灼樣、針刺樣或電灼樣疼痛以及痛覺過敏等，可呈間歇性，也可呈持續(xù)性，嚴(yán)重干擾PHN患者日常生活[10]。PHN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為其病理基礎(chǔ)是神經(jīng)的可塑性、交感神經(jīng)功能異常、炎性反應(yīng)、外周敏化以及中樞敏化等都可能導(dǎo)致PHN發(fā)生[11]。Th1/Th2作為一類重要的免疫應(yīng)答細(xì)胞因子，可能通過分泌IL-2、IFN-γ以及IL-10、IL-13等細(xì)胞因子參與PHN的發(fā)生、發(fā)展[12]。IL-1β、TNF-α、ICAM-1等可激活炎癥細(xì)胞活性，促進(jìn)PHN患者產(chǎn)生異常性疼痛，加速疾病進(jìn)程[13]。臨床上針對PHN最基本、最主要的治療方法為藥物治療，常用藥物有非甾體類抗炎藥、抗癲癇藥物(加巴噴丁、普瑞巴林等)、三環(huán)類抗抑郁藥等[14]。王萍等[15]研究發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林治療PHN可快速、有效減輕患者疼痛癥狀，降低疼痛對患者睡眠的影響程度，改善患者焦慮情緒，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

PHN在祖國醫(yī)學(xué)上屬于“蛇丹愈后痛”范疇，病因?yàn)闈駸岫拘皟?nèi)侵，蘊(yùn)結(jié)于內(nèi)，病機(jī)為年老者氣血虧虛，驅(qū)邪解毒無力，毒邪不散，日久成瘀，導(dǎo)致氣血凝滯，經(jīng)絡(luò)阻塞不通，表現(xiàn)為疼痛劇烈，病程遷延，久之不愈。治療強(qiáng)調(diào)以活血化瘀、行氣止痛、散瘀通絡(luò)為治則，以桃紅四物湯、柴胡疏肝散、補(bǔ)陽還五湯等為治療PHN常用中藥方劑，療效顯著[16-17]。中藥治療帶狀皰疹方法多樣，具有其獨(dú)特的優(yōu)勢。隨著中西醫(yī)結(jié)合治療的不斷探究，各種療法相配合，充分發(fā)揮各自優(yōu)勢成為治療PHN的研究熱點(diǎn)[18]。普瑞巴林作為一種新型抗癲癇藥物，可特異性結(jié)合血腦屏障細(xì)胞膜，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道突觸前α2-δ亞受體，抑制鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而抑制神經(jīng)元異常興奮，控制患者神經(jīng)性疼痛，其治療PHN不良反應(yīng)輕微，大多數(shù)患者能自行緩解[19-21]。本研究使用方劑為桃紅四物湯加減，藥方組份為桃仁、紅花、白芍、熟地黃、當(dāng)歸、川芎、乳香、沒藥、全蝎、蜈蚣、甘草，方中以活血化瘀的桃仁、紅花為主藥，以白芍養(yǎng)肝柔血、熟地黃滋陰養(yǎng)血、當(dāng)歸活血補(bǔ)血止痛；川芎活血行氣；全蝎、蜈蚣為蟲類搜剔藥，善通絡(luò)止痛；乳香、沒藥活血止痛，共為佐助藥；失眠者加以酸棗仁養(yǎng)心補(bǔ)肝、寧心安神，合歡皮養(yǎng)心開郁、安神定志；脾虛體弱者加以黨參、黃芪補(bǔ)中益氣、健脾益肺，白術(shù)補(bǔ)脾健胃、燥濕利水，全方諸藥配伍，共同起到活血化瘀、疏經(jīng)通絡(luò)、行氣止痛之功效[22]。現(xiàn)代藥理研究表明，桃紅四物湯具有改善血液微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫、抗炎以及鎮(zhèn)痛等作用，被臨床廣泛用于治療以疼痛為特征的疾病[23]。

本文研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組臨床療效顯著優(yōu)于單一組，同時治療后VAS評分、PSQI評分顯著低于單一組，且Th1/Th2細(xì)胞因子IL-2、IL-10水平顯著高于單一組，血清炎癥因子IL-1β、TNF-α、MCP-1水平顯著低于單一組，生活質(zhì)量各維度評分顯著高于單一組，表明普瑞巴林聯(lián)合桃紅四物湯加減治療PHN效果明顯，可促進(jìn)患者緩解疼痛，改善睡眠，上調(diào)IL-2、IL-10表達(dá)，下調(diào)IL-1β、TNF-α、MCP-1表達(dá)，提高患者生活質(zhì)量。此外，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好，與劉立文等報道具有一致性[24]。

綜上所述，普瑞巴林聯(lián)合桃紅四物湯治療PHN，可顯著緩解患者疼痛癥狀，改善患者睡眠狀況，提高生活質(zhì)量，機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子以及血清炎癥因子表達(dá)，進(jìn)而減輕神經(jīng)元炎性損傷，保護(hù)神經(jīng)功能有關(guān)，為臨床進(jìn)一步研究PHN的治療以及新藥開發(fā)提供理論根據(jù)。