玉液湯加減治療2型糖尿病療效及對(duì)患者β細(xì)胞功能、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的影響

馮國(guó)英,曾紀(jì)斌 ,陳玉甜

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)(廣州 518120)； 2.廣東省深圳市寶安中醫(yī)院(集團(tuán))糖尿病科(深圳 518101)

2型糖尿病是一組以血糖慢性升高為特征的代謝疾病群，隨著人口老齡化加速以及生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率逐年上調(diào)[1]。持續(xù)的高血糖狀態(tài)誘使動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，進(jìn)一步增加了心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，甚至危及生命。胰島β細(xì)胞數(shù)量減少及功能受損是糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，由此我們認(rèn)為改善胰島β細(xì)胞功能，是治療糖尿病靶向，從而降低心腦血管等重大疾病的發(fā)病幾率。古籍并無糖尿病病名記載，根據(jù)其“三多一少”的臨床癥狀，其屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“消渴病”的范疇，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)期即已對(duì)此病有所記載，隨著歷代醫(yī)家對(duì)其病因病機(jī)的不斷研究深入，認(rèn)為脾氣虛弱，水谷精微無法升清轉(zhuǎn)輸為津液是本病的主要病機(jī)，同時(shí)兼有腎陰虛之證，故健脾益腎、滋陰潤(rùn)燥應(yīng)為本病治療關(guān)鍵。玉液湯首載于《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》[2]，有益氣生津，固腎止渴之功效，方中含有生山藥、生黃芪、知母、葛根、五味子、天花粉、生雞內(nèi)金諸藥，通過嚴(yán)格的配伍，用藥機(jī)理與糖尿病病因病機(jī)一一對(duì)應(yīng)，本研究將玉液湯治療2型糖尿病，同時(shí)觀察胰島β細(xì)胞的功能，以期進(jìn)一步完善玉液湯的作用機(jī)制以指導(dǎo)臨床。

資料和方法

1 一般資料 將本院2017年1月至2018年1月60例確診2型糖尿病患者納入本研究，根據(jù)數(shù)字隨機(jī)法將患者分為西藥組及中西醫(yī)結(jié)合組，各30例。西藥組：男性18例，女性12例；年齡49～78歲，平均(58±2.1)歲；病程5個(gè)月至8年，平均(3±0.8)年；合并癥中肥胖9例，高血壓11例，高脂血癥7例。中西醫(yī)結(jié)合組：男性17例，女性13例；年齡46-77歲，平均(57±1.8)歲；病程6個(gè)月至7.5年，平均(3±0.3)年；合并癥中肥胖8例，高血壓13例，高脂血癥9例。兩組患者在年齡、性別、病程、合并癥等一般情況方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可進(jìn)行組間比較。

診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]：西醫(yī)診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》中有關(guān)2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參閱《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于氣陰兩虛型消渴病的標(biāo)準(zhǔn)。臨床表現(xiàn)：面色萎黃、精神疲乏、少氣懶言、煩渴多飲、尿頻、伴有心悸、失眠、多夢(mèng)，脈弦細(xì)或沉細(xì)無力，舌質(zhì)紅少苔，舌體干燥。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)中藥過敏者；合并心、腦、腎等重要臟器疾病者；合并惡性腫瘤者；妊娠或哺乳期者[5]。脫落(剔除)標(biāo)準(zhǔn):在治療過程中因故中途退出者；隨訪中自然脫落者；治療過程出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)者；患者依從性差者。

2 治療方法

2.1 西藥組：接受糖尿病教育、飲食指導(dǎo)及制定適量的運(yùn)動(dòng)處方。所有患者均接受口服降糖藥物或胰島素皮下注射治療，控制血糖藥物的選擇依據(jù)患者個(gè)體化病情而定。合并高血壓患者依照具體病情及血壓水平選擇ARB類、ACEI類、CCB類或者β受體阻滯劑類中的一種或多種合用。合并血脂異常患者口服阿托伐他汀鈣片(立普妥，規(guī)格：20mg/片;國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：J20070061)。

2.2 中西醫(yī)結(jié)合組：在西藥組治療基礎(chǔ)上加用玉液湯，詳方如下：黃芪、山藥各30 g，知母12 g，天花粉、生雞內(nèi)金各15 g，麥門冬、葛根、五味子各10 g，西洋參(兌付)、三七(兌服)、生地黃、丹參各15 g，甘草8 g。臨證加減：伴有頭暈者加天麻12 g，伴有肢體不溫者加肉桂12 g，伴有肢體麻木者加地龍9 g。1劑/d，200 ml煎服，早晚溫服，兩組均以4周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候積分：根據(jù)患者治療前后中醫(yī)證候表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，分為4級(jí)，分別是無、輕、中、重，分別對(duì)應(yīng)0分、1分、2分及3分，積分越低提示病情越輕。血糖指標(biāo)：對(duì)兩組患者治療前后血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖、空腹胰島素水平進(jìn)行檢測(cè)，囑患者按規(guī)定時(shí)間抽取肘靜脈血10 ml，利用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行水平檢測(cè)。胰島素及C肽曲線下面積、空腹血漿胰島素原、胰島素原與胰島素比值。外周胰島素敏感性用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)進(jìn)行評(píng)估，具體公式如下：(HOMA-IR)=FPGXFINS/22.5。胰島素分泌功能用胰島素分泌指數(shù)評(píng)估，具體公式如下：(HOMA-B)=20XFINS/(FPG-3.5)。頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度：用彩色超聲對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度進(jìn)行檢測(cè)，超聲探頭頻率5.0-12.0MHZ，患者呈仰臥位，充分暴露雙側(cè)頸動(dòng)脈，超聲顯像的“雙線型”圖像中的內(nèi)線即內(nèi)膜管腔的分界線，外線是中外膜分界線，內(nèi)線與外線之間的距離即為頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度，測(cè)3次取平均值。

結(jié) 果

1 中醫(yī)證候積分 治療后兩組中醫(yī)證候積分均明顯下降，西藥組治療后比治療前(16.52±1.56)分、(32.42±2.12)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中西結(jié)合組治療后比治療前(11.21±1.15)分、(31.93±1.92)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2 血糖指標(biāo) 經(jīng)過治療后兩組患者空腹血糖、餐后2h血糖、糖基化血紅蛋白、空腹胰島素水平均較治療前有明顯降低(P<0.05)，中西醫(yī)結(jié)合組優(yōu)于西藥組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血糖指標(biāo)的變化的比較

3 胰島β細(xì)胞功能指標(biāo) 療程結(jié)束后兩組HOMA-IR均較治療前下降，中西結(jié)合組下降優(yōu)于西藥組(P<0.05)；治療后HOMA-β水平均提升，其中中西結(jié)合組增加幅度大于西藥組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組胰島β細(xì)胞功能的比較

4 兩組頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度比較 治療前西藥組和中西醫(yī)結(jié)合組頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度積分分別是(1.36±0.34)分及(1.37±0.32)分，治療后西藥組和中西醫(yī)結(jié)合組頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度積分分別是(1.15±0.11)分及(1.02±0.09)分，治療后兩組患者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度有不同程度減少，其中中西醫(yī)結(jié)合組減少的趨勢(shì)較西藥組明顯(P<0.05)。

討 論

2型糖尿病屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，病名始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，術(shù)中認(rèn)為“入火則無物不消”，認(rèn)為陰虛燥熱是消渴病的主要病機(jī)，以陰虛為本，燥熱為標(biāo)[6]。隨著中醫(yī)理念的不斷完善，近代醫(yī)家張錫純認(rèn)為消渴病多因元?dú)獠簧龑?dǎo)致，其認(rèn)為：“若肺體非熱，因腹中氣化不升，清氣即不能上達(dá)于肺，與吸進(jìn)之養(yǎng)氣相合而生水者，當(dāng)用升補(bǔ)之藥，補(bǔ)其氣化，而導(dǎo)之上升”，并認(rèn)為脾虛亦貫穿消渴病發(fā)生發(fā)展的過程，由此他首創(chuàng)了經(jīng)典方玉液湯以有益氣生津，固腎止渴。方中黃芪歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，有益氣固表之功，山藥可健脾固腎，二者合用為君藥，即可健脾升清，散精達(dá)肺，津液輸布有方，又可益腎固封，精微固護(hù)。知母及天花粉共為臣藥，知母滋陰生津潤(rùn)燥，天花粉可生津止渴；葛根、雞內(nèi)金及五味子共為佐藥，其中葛根有生津止渴，并助黃芪益氣升陽；雞內(nèi)金健脾消導(dǎo)，促進(jìn)水谷精微運(yùn)化；五味子可固腎生精，與山藥合用則可助其收斂陰津液之功，三藥合用有健脾助陽升清，輸布津液的作用。整方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，標(biāo)本兼顧，脾腎二臟共治，升發(fā)與封藏并行?，F(xiàn)代藥理學(xué)[7-13]研究顯示山藥的主要藥理成分是皂甙、糖蛋白和自由氨基酸，有明顯的助消化作用；黃芪提取物有明顯增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用，對(duì)末梢白細(xì)胞的分泌有促進(jìn)效應(yīng)，減弱病毒的致病性，同時(shí)還可調(diào)節(jié)血糖水平，對(duì)心腦血管系統(tǒng)有重要保護(hù)作用。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示知母提取物可明顯促進(jìn)糖尿病模型大鼠外周骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取，同時(shí)還有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用。雞內(nèi)金可明顯促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，同時(shí)增加胃分泌量及酸度，提高消化能力，可持續(xù)保持消化器官的運(yùn)動(dòng)機(jī)能。葛根除了有明顯解熱效應(yīng)的同時(shí)還可明顯降血糖作用，五味子增強(qiáng)機(jī)體對(duì)非特異性刺激的抵御能力，同時(shí)對(duì)腎上腺皮質(zhì)有激活效應(yīng)，調(diào)整機(jī)體的基礎(chǔ)代謝水平，同時(shí)可以調(diào)節(jié)胃液和膽汁的分泌，此外五味子提取物還具有鎮(zhèn)靜及抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用。諸藥合用可發(fā)揮明顯的降血糖、增強(qiáng)機(jī)體免疫能力的作用。本研究數(shù)據(jù)顯示加用玉液湯的患者不論是在改善患者疲乏懶言、煩渴多飲、尿頻、舌質(zhì)紅少苔等氣陰兩虛證候方面還是調(diào)整血糖指標(biāo)方面均明顯優(yōu)于單純西藥組，這提示玉液湯確對(duì)2型糖尿病有理想的療效。

有研究[14]顯示長(zhǎng)期高糖狀態(tài)可影響胰島β細(xì)胞膜表面葡萄糖激酶的活性，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞產(chǎn)生大量的氧自由基，無法被及時(shí)代謝出細(xì)胞外而導(dǎo)致自由基在細(xì)胞內(nèi)大量堆積，導(dǎo)致繼發(fā)性胰島β細(xì)胞線粒體受損，抑制了葡萄糖激酶與線粒體的互作效應(yīng)，誘發(fā)胰島β細(xì)胞過度凋亡。因此提高胰島β細(xì)胞的功能、維持胰島素的正常分泌是治療2型糖尿病的重要原則，我們用HOMA-IR、HOMA-β來評(píng)估機(jī)體對(duì)胰島素的敏感度及胰島素抵抗程度，結(jié)果顯示加用玉液湯的患者HOMA-IR水平下降，HOMA-β數(shù)值升高，這提示玉液湯間接提高了胰島β細(xì)胞的分泌功能，促進(jìn)機(jī)體對(duì)胰島素的利用程度。頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度是早期預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志因子，亦是臨床評(píng)估心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，有數(shù)據(jù)[15-17]顯示糖尿病患者的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度明顯高于正常人群，其與心腦血管疾病的發(fā)生有正相關(guān)性，本研究顯示玉液湯有效減少了頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度，提示該湯劑可有效預(yù)防因動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心腦血管疾病的發(fā)生。

2型糖尿病屬于病程長(zhǎng)的慢性消耗性疾病，玉液湯可有效控制血糖水平，我們認(rèn)為盡早介入中藥干預(yù)可理想改善胰島β細(xì)胞功能，提高機(jī)體對(duì)胰島素的利用率，從而改善病情。